一款不输PD1单抗的药物
今天为大家介绍一下阿特朱单抗，atezolizumab、商品名TENCENTRIQ这个药，该药也是免疫治疗药物，与PD1单抗O药和K药不同的是，它是一类PDL1单抗，结合的是PDL1蛋白，但殊途同归，同样也阻断了PDL1-PD1结合后介导的T细胞功能抑制作用，恢复了T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，也是免疫治疗的重要产品药物。该药自2017年上市以来，全面布局，在今年更是获得了多个临床应用数据，锋芒追赶K药和O药。为大家介绍一下不走寻常路的PDL1单抗阿特朱单抗
一
独特的PDL1评价方式
在阿特朱单抗最先获得的适应症之一非小细胞肺癌二线治疗的试验OAK中，在同样证明了免疫优于化疗的前提下，有一处还比较引人注目，即其PDL1的检测方式（见下图红圈）。 包含TC和IC。
其实在PDL1的表达这件事上，不只肿瘤细胞自身会产生，它周围的一些负性免疫细胞也会在它的影响下而在细胞表面产生PDL1，但产生的PDL1的作用是一样的，都将与PD1蛋白结合而介导免疫逃逸。从这层面上讲，像O药和K药只检测肿瘤巢内肿瘤细胞PDL1的表达情况，似乎并不能完全评估。因此在OAK研究中，阿特朱单抗采用了SP142同时检测了肿瘤巢内肿瘤细胞以及免疫细胞PDL1的表达，定义为TC和IC。构架了全新的PDL1表达分层。
当然目前由于各种免疫药物使用的检测抗体各不同，但这一检测思路是否应该被临床所重视，是否会增加部分PDL1中高表达比例的患者，仍然值得期待。
二
三个成熟数据，抢占非小细胞肺癌一线
在今年，免疫药物主攻的方向都是肺癌的一线治疗。为了扩大适用人群及提高疗效，免疫联合化疗成为了趋势。目前，除了K药的联合化疗取得数据外，阿特朱单抗更是有三项一线联合数据尘埃落定。甚至出现了联合化疗联合贝伐单抗的四药联合方案，且获得FDA的优先审批，有望明年3月（年底）获批。
（1）阿特朱单抗联合化疗治疗初治晚期肺鳞癌患者。
所有初治肺鳞癌患者分三组治疗：（1）atezolizumab联合卡铂/紫杉醇，4-6周期，后采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇，4-6周期，后采用atezolizumab长期维持；（3）卡铂+白蛋白紫杉醇，4-6周期。各组间不可交叉。
后期主要分析了具有白蛋白紫杉醇的两组的疗效比较。在PFS上，联合atezolizumab组，PFS达到6.3个月，单纯化疗组为5.6个月，有统计学差异。OS上，联合atezolizumab组，OS达到14.0个月，单纯化疗组达到13.9个月，无统计学差异，atezolizumab的加入并未提高生存情况。
虽然总生存在整体人群，联合免疫未有改善，但是通过亚组分析可以发现，PDL1高达表达（TC3或IC3）的患者组，atezo联合化疗组OS可达到23.6个月，单纯化疗组只有14.1个月，近10个月差异。但在低中组差异不明显，甚至在PDL1中表达组联合的OS差于单纯化疗，这个有待考虑，是否联合的毒性盖过了联合的优势。
（2）阿特朱单抗联合化疗一线治疗晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者。
排除基因突变的患者，入组的所有非鳞非小细胞肺癌患者分至两组：（1）atezolizumab+培美曲赛+顺铂/卡铂，打4-6个周期，采用atezolizumab+培美曲赛维持4-6周期；（2）培美曲赛+卡铂/顺铂，打4-6周期，采用培美曲赛维持4-6个周期。
疗效分析，PFS分别是7.6:5.2个月。ORR为47%：32%。
（3）阿特朱单抗联合化疗+贝伐单抗一线治疗晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者。
入组患者分别分组至以下三组治疗：（1）atezolizumab+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab+贝伐单抗长期维持；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，4-6周期，采用贝伐单抗长期维持。
疗效显示，ate+贝伐单抗+化疗与贝伐单抗+华PFS分别为8.5:6.8个月。
三
获得小细胞肺癌首个一线适应症，里程碑意义！
今年，小细胞肺癌获得了多年来第一个一线适应症突破，免疫药物atezolizumab联合依托泊苷+铂类一线治疗晚期初治广泛期小细胞肺癌患者。该研究基于IMPOWER130研究，纳入403例未经治疗的ES-SCLC患者，包括脑转移以及肝转移的患者。按照1:1随机分配至单纯化疗组（卡铂/依托泊苷），以及atezolizumab+化疗组。患者接受了为期21天4个周期的诱导治疗，随后使用atezolizumab或安慰剂维持治疗，直到症状恶化或疾病进展。意向治疗患者（ITT）的中位OS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组12.3m vs 10.3m（P=0.007）。意向治疗患者（ITT）的中位PFS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组5.2m vs 4.3m（P=0.02）。
此用法也作为小细胞肺癌多年来的价值性实质性进展。
四
开拓特色高效低毒联合方案：阿特朱单抗联合贝伐单抗
2018年7月14日，瑞士罗氏集团今日宣布，TECENTRIQ® (atezolizumab) 联合安维汀®（贝伐珠单抗）获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于初始（一线）治疗晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者。此次获批基于一项ASCO大会上公布的一项Ib 期研究的数据，结果显示：
中位随访 10.3 个月后，23 例疗效可评估患者中有 15 位 (65%) 观察到缓解（由独立审查机构根据 RECIST 第 1.1 版评估）。
所有亚组中都观察到了缓解，包括基于病因（病因学：乙肝、丙肝、非病毒）、地域（亚洲（不含日本）或日本/美国）、甲胎球蛋白基线水平（高/低）或肝脏外肿瘤扩散（是/否）。
研究者根据“实体肿瘤疗效评估标准” RECIST 第 1.1 版评估的结果显示，缓解率为 61%（23 例患者中有 14 例得到缓解）。
中位随访 10.3 个月后，中位无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR)、疾病进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS) 均未达到。
在安全可评估患者（n=43）中，28% 的患者（n=12）经历了 3-4 级治疗相关不良事件，未观察到治疗相关 5 级不良事件发生。
研究过程中未发现超出各个药物既有安全性的新安全信号。
基于如此优秀的数据，III期试验IMbrave150研究已经在开展进行中。这种使用方法在肝癌还未出现过，期待。
该方法也用于肾癌，罗氏已完成一项名为IMmotion 151，该研究探讨了Tecentriq联合贝伐单抗治疗肾癌，是一项全球临床3期试验。此次试验纳入晚期或转移性肾细胞癌患者，分别采用Tecentriq+贝伐单抗或标准靶药索坦治疗。结果显示：在有PD-L1蛋白表达的患者中， 与舒尼替尼治疗相比，Tecentriq+贝伐单抗的方案能让患者疾病恶化或死亡风险降低26％(中位PFS：11.2个月vs 7.7个月; p =0.02)。具体数据将于2018年的泌尿生殖系统癌症研讨会上公布。
五
首次探讨免疫和化疗顺序问题
在2017年的ASCO上，针对OAK研究中肺癌二线进展之后的患者人群进行了长期随访研究。研究人员对于每一线治疗的患者按照是是否接受免疫分组。研究表明：
（1）对于二线中使用atezolizumab或多西他赛进展的患者，进行总生存OS的比较，结果显示，atezolizumab组进展患者的OS明显优于化疗进展组的患者们，分别为8.6:6.4个月。考虑与患者体质保留和长久疗效相关。
（2）二线接受阿特朱单抗进展后，继续采用阿特朱单抗治疗的患者群，比采用其他治疗的患者OS最长，12.7:8.8个月。
六
PD1耐药后可尝试PDL1
由于抗抗体机制的存在，虽然目前没有这样的官方推荐，但是仍然有不断的实际案例在PD1使用有效耐药后尝试PDL1单抗，可再出现耐药，小编见过一例淋巴瘤及尿路上皮癌的患者更替使用。但并不适用于所有患者。其中适合患者的筛选还是有待研究的。
好药不断，希望能带来肿瘤转慢性病的一天。