跟上步伐！二代PD1单抗铺天盖地袭来，你准备好了吗？！
随着四种PD1在国内陆续上市，许多患者都开始追捧免疫治疗，掀起一股全新狂潮。但是，这种通过激活自身免疫T细胞来抗肿瘤的崭新方式，单药有效率大约在20%-30%左右，并非神药，因此免疫联合策略便应运而生。研究发现，双药联合方案存在不良反应较大、价格高等明显的缺点。新开研发不断，近年“二代PD1”横空出世，2018年ASCO大会报出首个二代PD1——M7824的临床数据，成功惊艳全场。紧随其后，还有众多新型PD1双抗步入人体临床试验，其中还有不少的国产研发药。今天，小编引领大家走在免疫治疗最前端，观览各大PD1双抗的精髓。
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首个二代PD1数据公布，肺癌二线有效率创下86%新高！
M7824（MSB0011359C）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。
图片来源：医墨
TGF-β可以促进癌症转移、同时阻挡免疫细胞进入肿瘤中心。在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中，均发现TGF-β的身影。在体外动物试验中，将TGF-β敲除或者调低，肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多。M7824将TGF-β的捕获剂和PD-L1抗体两者耦联在一起，能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，双剑合璧，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。
M7824在晚期非小细胞肺癌NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。
在2018年ASCO，该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！
在GSK最新披露的2018年财报中，M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！
图片来源：GSK
此外，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上，公布M7824治疗的19名晚期实体瘤患者的疗效。结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。
图片来源：clin cancer res
这两个试验的安全性良好，患者可以耐受。2018年11月，M7824已经获得我国CDE受理公示，并于今年2月初获批国内NSCLC的临床试验。
国内恒瑞跑的最快：SHR-1701已经开展临床
恒瑞医药在研双特异性抗体SHR-1701靶向于PD-L1和TGFβ两个靶点，处于Ⅰ期临床（CTR20181823），拟用于晚期恶性实体瘤或前列腺癌患者的治疗，这是首家进入临床阶段的国产PD-L1/TGFβ双特异性抗体。在国外已经进行到了II期研究。
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多个PD1/CTLA4双抗出世，临床试验已开启
PD1与CTLA4免疫双组合为近年研究热点，比如百时美施贵宝的O药（Opdivo）联合伊匹单抗（Ipilimumab）在各个癌种中获得了免疫疗效新高（在小细胞肺癌高TMB患者中，联合组的中位OS提高了3倍以上，22m vs 5.4m），阿斯利康的I药（Imfinzi）联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒（比如二线治疗PDL1高表达非鳞NSCLC的有效率为35.1%）。但这种双药组合不良反应（AE）大，O药+伊匹单抗3-4级AE发生率就达到50%以上，再加上实际用药价格昂贵，真实世界使用遇到了种种难题。所幸，多个PD1/CTLA4双抗已经过临床前研究证实其有效性，正积极展开进一步试验。
PD1/CTLA4单抗属于双免疫调节剂的一种，由两种不同的免疫调节靶点化合物结合而成，可同时阻断两种免疫检查点通路，从而降低肿瘤对免疫的抑制，实至名归“二代PD1”。
目前，国内外已有多个PD1/CTLA4双抗完成了临床前研究，发现免疫双抗可以良好的诱导肿瘤局部免疫细胞及因子激活、浸润，展现可观的抗肿瘤能力。以下以Xencor研发的PD1/CTLA4双抗XmAb20717为例，以图说话。
上图所示，相比于PD1单药，免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活，调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比，双抗单药的能力毫不逊色。
上图中，XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。
国内处于临床阶段的PD1/CTLA4双抗汇总：
我司对接了AK104国产二代PD1试验，为治疗晚期实体瘤及联合化疗(mXELOX)一线治疗晚期或转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的多中心、开放性、Ib/II期研究。有意者可以文末扫码进群报名。
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国产争气！首个PD1/PDL1单抗，信达IBI318全球领跑
信达的IBI318新药临床试验(IND)申请，近日已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是由礼来公司与集团共同发现，并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，也是国产新药，非常值得期待。
图片来源：药物简讯
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其他类型PD1双抗
除了以上介绍的PD1/TGF-β、PD1/CTLA4及PD1/PDL1这三种备受瞩目的双抗，针对不同靶点的各式免疫双抗也在研发中，大分类包括T细胞重新定向类、NK细胞重新定向类、肿瘤靶向免疫调节剂类及双免疫调节剂，种类繁多。各药百家争鸣，侧重点有所不同，以下例举。
注明：PC为临床前阶段、Market为上市
参考文献：
Eva Dahlen et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. 2018