Dravet综合征670例患儿预后随访研究
Dravet综合征（DS）为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，多数患儿预后不良，发作难以控制，到成年期常仍有发作，多数患儿智力发育中重度落后，且病死率高，文献报道病死率为10.1%~15.0%［1-2］。随年龄增长，多数DS患儿发作的热敏感性降低，发作次数有减少趋势。本研究对670例DS患儿进行长期随访，对发作控制1年以上患儿的临床特点及相关因素进行分析，并对死亡患儿的原因进行分析，以提高儿科临床医师及患儿家长对本病预后的认识，指导其对患儿进行长期管理。
670例DS患儿中，失访62例（9.3%）。670例DS患儿中，SCN1A突变阳性者556例（83.0%）。分析501例患儿父母SCN1A基因突变，证实患儿为新生突变451例（90.0%），遗传性突变50例（10.0%）。PCDH19突变者6例，GABRA1杂合突变3例，GABRG2杂合突变2例,GABRB2杂合突变2例，TBC1D24复合杂合突变2例，ALDH7A1复合杂合突变2例，SCN2A杂合突变1例。
2.1 相对良好组患儿的临床特点与相关因素分析 670例DS患儿中，随访608例（90.7%）。其中男336例，女272例，随访中位年龄8岁5个月。其中161例（161/608例，26.5%）患儿发作随年龄增长逐渐减少，发作减少中位年龄为5岁（4~15岁）。79例通过调整抗癫痫药物（AEDs)，仅在发热情况下出现发作。82例发作曾控制1年以上（82/608例，13.5%），其中发作控制2年以上者34例，3年以上者15例，4年以上者4例，5年以上者2例（该2例患儿均已减停AEDs）。82例发作曾控制1年以上的患儿中，38例之后再次出现发作（38/82例，46.3%），再次出现发作的年龄为3岁3个月~15岁（中位年龄7岁）。诱发因素为发热者34例，漏服药物者2例，无明确发作诱因者2例。其中24例患儿目前1年发作1~3次（多因发热诱发），7例1年发作4~10次，7例1个月发作1~2次。
发作曾控制1年以上的82例患儿中，男46例，女36例；SCN1A突变阳性者57例（69.1%），阴性者25例(30.9%)。SCN1A突变阳性57例中，错义突变35例（61.4%），截断突变15例（26.3%，包括无义突变9例，移码突变6例），剪切位点突变4例（7.0%），片段缺失3例（5.3%）；遗传性突变13例（22.8%），新生突变44例（77.2%）。SCN1A突变阴性的25例患儿中，GABRB2突变者2例，GABRA1突变者2例，ALDH7A1复合杂合突变者2例，GABRG2突变者1例,PCDH19突变者1例。末次随访年龄2岁9个月~17岁（中位随访年龄9岁2个月）；发作开始减少的年龄为4~10岁（平均发作减少年龄5.6岁）；起病年龄3~11个月（平均起病年龄6个月），病程中曾出现肌阵挛发作者43例，出现不典型失神者22例。出现SE≥3次者57例（69.5%）。2药联用44例，3药联用35例，4药联用3例。其中以丙戊酸钠联合左乙拉西坦（21例）最为常见，丙戊酸钠、左乙拉西坦联合托吡酯者15例、丙戊酸钠联合托吡酯14例。34例加用托吡酯有效，15例加用丙戊酸钠治疗有效，12例加用氯硝西泮治疗后发作减少，10例生酮饮食治疗有效，9例加用左乙拉西坦后发作减少，2例加用唑尼沙胺后发作控制（图1）。
进一步分析DS患儿发作控制相对良好的相关因素（表1），发现携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者、年龄相对较大者发作控制相对较好（均P<0.05)。其发作控制情况与起病年龄，既往SE次数无明显相关性（均P>0.05)。
2.2 死亡病例原因分析 随访608例DS患儿中，死亡25例（4.1%）。发生死亡的年龄为15个月~12岁，中位年龄为4岁。其中12例因病程中出现SE，发作时间长，出现急性脑病，并多器官衰竭死亡；7例为可能的癫痫猝死（SUDEP），其中2例在北京大学第一医院就诊，有详细住院资料。此2例患儿均在全面强直阵挛发作（GTCS）1~2 min 后，突然出现呼吸心跳骤停，经及时抢救后恢复自主心率，自主呼吸未恢复，床旁脑电图提示持续低电压，家属放弃治疗后死亡；另有2例均于睡眠中发生，被监护人发现时已无生命体征，可见呕吐物，不除外呕吐后窒息所致，发生呕吐前是否出现抽搐发作情况不详。1例意外坠楼死亡。另3例具体死因不详。25例死亡患儿中，11例携带SCN1A错义突变，10例携带SCN1A截断突变（6例为无义突变，4例为移码突变），1例携带SCN1A剪切位点突变，1例携带SCN1A大片段缺失，2例未携带SCN1A基因变异。7例可能的SUDEP患儿中，2例携带SCN1A错义突变，2例携带SCN1A无义突变，1例携带SCN1A大片段缺失，2例未携带SCN1A基因变异。
2.3 其他随访结果 随访中家长诉患儿有多动表现321例（52.8%）。22例存在孤独症样表现，中位年龄9岁6个月（6~19岁），7例无自主性语言表达，4例有刻板动作和行为，其他表现为对话时无眼神交流，“沉浸在自己的世界中”。67例（11.0%）存在睡眠障碍，表现为入睡困难、浅睡时间长、易惊醒。3例患儿出现帕金森样症状，表现为持物手抖、震颤，紧张时加重，末次随访年龄分别为10岁、14岁和17岁。
随访的DS患儿中，部分运动功能受累，其中355例（58.4%）存在共济失调。4例在发生SE后导致惊厥性脑损伤，恢复期遗留偏瘫。8例存在蹲伏步态，表现为膝关节屈曲内收，无法伸直，影响行走，出现蹲伏步态的中位年龄为10.5岁（6~23岁），均携带SCN1A突变，其中错义突变5例，无义突变2例，剪切位点突变1例。