SMAD4基因突变--肠癌中一个不容忽视的基因突变

SMAD4基因编码的蛋白属于SMAD家族，可以被跨膜丝氨酸/苏氨酸受体激酶激活，如转化生长因子TGF-β受体，因此作为TGF-β信号的重要胞浆内信号级联分子，SMAD4可以自身形成同源复合物或与激活型其他的SMAD家族成员形成异源复合物，转移位到细胞核内，与其他转录因子协同作用，调节TGF-β应答基因的转录。SMAD4功能失活或表达低下可能影响TGF-β的信号转导并参与肿瘤的形成。

大量的研究表明，结直肠癌中，具有SMAD4缺失的患者其预后更差。从发生频度上看，SMAD4缺失更多的发生于左半结肠。与SMAD4基因无缺失者相比，SMAD4缺失的患者具有更短的RFS（recurrence-free survival)。可以这么说 ,SMAD4 缺失是肠癌中一个独特的亚型 。

SMAD4是肿瘤抑制因子，是转化生长因子β-（TGFβ）信号通路的组成部分，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡，与基质炎症细胞间的相互作用，其缺失 可导致 胃肠道上皮性肿瘤的发生，超过50%的家族性幼年息肉病（TPS)携带SMAD4突变，易发生错构性息肉和胃肠道癌，13%的散发性结直肠癌患者携带SMAD4突变。SMAD4缺失预示着更差的预后 ，并且呈现化疗耐药倾向。SMAD4缺失亦与更晚的肿瘤和淋巴结分期相关，并且通常瘤周淋巴细胞聚集减少，较少的肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL)。

---

据统计，Smad4在结直肠癌中功能性缺失的比例约为30%。在一项针对600多例结直肠癌样本的研究中发现，有2.3%的病例不表达Smad4基因，Smad2，Smad3和Smad4不表达无与肿瘤进展、淋巴结转移和生存时间有关。体外研究表明，沉默Smad4促进肿瘤细胞运动相关基因一致性上调表达 。

在实验中，研究人员在敲除SMAD4的结直肠癌细胞中发现，骨形态发生蛋白（BMP）信号通路 的激活将会改变上皮-间质转化 标志物的蛋白质和mRNA水平 ，并增加细胞转移 、侵袭和侵袭伪足的形成， 这会激活多种下游信号传导途径的激活，如Rho/ROCK/LIMK途径。靶向BMP信号通路和干扰剂可能 将被用于结直肠癌的治疗 ，如ROCK抑制剂。

一项回顾性分析表明，在接受含氟尿嘧啶全身化疗的患者中，SMAD4缺失的患者的中位RFS为3.8年，而无SMAD4缺失者为13年。SMAD4缺失也可能与FOLFIRI耐药相关。通常SMAD4缺失者多为pMMR（无错配修复缺陷）。

在COX回归模型中，SMAD4缺失与复发风险显著增加有关，且不受诊断时年龄和肿瘤分化程度的影响 。

SMAD4缺失是通过激活AKT信号通路，增加结直肠癌恶变程度并诱导5FU耐药 。