【文献快递】根据2017年WHO分类，美国常见和不常见成人垂体瘤的流行病学

《Pituitary》 杂志 2021年9月27日在线发表美国麻省总院和哈佛医学院Brigham and Women's Hospital的Luz E Castellanos, Catherine Gutierrez, Timothy Smith,等联合撰写的《根据2017年WHO分类，美国常见和不常见成人垂体瘤的流行病学。Epidemiology of common and uncommon adult pituitary tumors in the U.S. according to the 2017 World Health Organization classification 》 （doi: 10.1007/s11102-021-01189-6.）。

目的:

利用2017年WHO垂体瘤分类，研究当代成人垂体瘤的流行病学，特别关注不常见的肿瘤类型。

方法:

从美国国家癌症数据库(U.S. National Cancer Database)中确定2004年至2017年期间出现垂体或鞍区肿瘤的成年患者，肿瘤类型按照2017年WHO分类进行分类。对所有垂体肿瘤类型和亚型进行描述性流行病学统计评估和报告。

结果:

113349例成人垂体瘤，其中53.0%为女性。垂体瘤以垂体腺瘤为主(94.0%)，其次为颅咽管瘤(3.8%)。在垂体腺瘤中，71.6%的微腺瘤出现在女性，只有46.7%的大腺瘤和41.3%的巨腺瘤出现在女性(p<0.001)。在颅咽管瘤中，71.2%为造釉细胞型，28.8%为乳头型，造釉细胞型肿瘤与黑人非西班牙裔相关(ORadj = 2.44 vs.白人非西班牙裔，99.9% CI = 1.25-4.75, p<0.001；多变量分析。其余0.7% (n = 676)病理证实的垂体瘤类型包括:21%垂体后叶肿瘤，16%脊索瘤，11%垂体癌(即腺垂体组织学伴转移;10%脑膜瘤，8%生殖细胞瘤，7%血液淋巴瘤（hematolymphoid）(主要是弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCLs)， 4%神经元/副神经元(主要是神经节细胞胶质瘤)。垂体癌和垂体后叶肿瘤男性多见(分别为62.2%和56.0%)，而鞍区脑膜瘤女性多见(84.1%)。在不同的罕见垂体肿瘤类型中，年龄、种族/民族、肿瘤大小和总体生存率也存在差异。

结论:

我们的发现为WHO2017背景下常见和不常见成人垂体肿瘤的流行病学提供了详细的当代详细探究。

引言

垂体瘤约占成年人群颅内肿瘤的10 - 15%。垂体瘤虽然通常是良性的，缓慢生长的肿瘤，但由于其激素活性和/或鞍区肿块占位效应，垂体瘤仍可引起症状。至少有三分之一的垂体瘤与健康并发症有关，如糖尿病、加速的心脏病、不孕症、性功能障碍、情绪障碍、视觉障碍和高血压。此外，少数垂体瘤类型在临床上具有进袭性（aggressive），有侵袭附近结构、卒中和复发的倾向。我们对广泛的垂体瘤遗传学和临床表现的日益增多的了解（Our burgeoning understanding），促进了2017年WHO对垂体肿瘤分类的更新，共同帮助推进更细致的诊断和管理垂体瘤患者。虽然鞍区肿瘤以垂体腺瘤为主，但垂体区域也有多种不同类型的肿瘤，包括颅咽管瘤、垂体后叶肿瘤、脊索瘤和脑膜瘤等，这些肿瘤的表现范围广，并发症发生率高。垂体瘤的流行病学特征大多集中在垂体腺瘤和颅咽管瘤上，反映了其高患病率。在这里，我们利用一个国家癌症数据库，应用WHO2017分类模式的当代框架，全面分析所有垂体瘤类型的流行病学，特别关注不常见类型。我们的研究建立在Famini等， Freda等，美国中央脑肿瘤登记处（the Central Brain Tumor Registry of the U.S），德国垂体瘤登记处（the German Pituitary Tumor Registry）等的基础工作之上，特别是就因其稀缺从而限制了医疗机构甚至多中心的队列研究的罕见的肿瘤类型，以便提供更新和更详细的，与垂体肿瘤流行病学临床相关的剖面探究。

方法

从泛癌国家癌症数据库（the pan-cancer National Cancer Database）(NCDB)中提取2004年至2017年出现的≧20岁成人垂体区域肿瘤患者，其中包括美国>70%的新诊断癌症。在美国，多个癌症登记处还收集显示良性或边缘性行为的颅内肿瘤的数据。这些方法之前已经描述过，但简单地说，垂体瘤被定义为起源于ICD-O-3垂体(C75.1，包括蝶鞍/垂体窝和Rathke囊袋)和颅咽管(C75.2)的原发性良性或恶性肿瘤。除鞍内病变外，13.9%的颅咽管瘤编码在NCDB中，其所在编码为Brain, NOS为C71.9，也被纳入本文。根据WHO第四版《内分泌器官肿瘤分类（ Classification of Tumours of Endocrine Organs）》，将肿瘤组织学按ICD-O-3组织学编码分为:垂体腺瘤、颅咽管瘤、垂体后叶肿瘤(梭形细胞嗜酸细胞瘤、垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤、鞍区室管膜瘤)、间叶和间质瘤(如脊索瘤、脑膜瘤、血管瘤、神经鞘瘤和孤立纤维瘤)、生殖细胞瘤、血液淋巴瘤(如淋巴瘤、朗格汉斯组织细胞增多症)，神经元和副神经元或其他类型的肿瘤(补充表1)。按照WHO第4版分类，作为腺垂体组织学(即垂体腺瘤或“垂体癌”)编码的罕见的原发性垂体肿瘤,诊断时显现有颅脑脊髓或远处转移的被分类为垂体癌(n = 74)；而96例组织学编码为“垂体癌”(代码8272/3)且无远处转移证据的患者被归为垂体腺瘤。

诊断特定类型的垂体肿瘤是基于放射影像学，活检或手术切除作组织病理学确认。如前所述，病理确认定义为显微镜诊断或活检和/或将标本送到病理的外科手术。在病理报告中报告(如有)肿瘤的最大尺寸，在放射影像学报告中报告(如无)。患者的种族/民族分为白种人非西班牙裔、黑人非西班牙裔、亚洲/太平洋岛民、西班牙裔或其他。

统计方法（略）

 结果

从2004年到2017年，有113349例成人患者被诊断为垂体区域起源的肿瘤。总体而言，53.0% (n = 60072)的垂体瘤发生在女性，且女性发病年龄较早(中位48岁，IQR 35-63；男性57岁，IQR45-68岁;p <0.0001)。垂体腺瘤(94.0%，n = 106,535)占绝大多数，其次是颅咽管瘤(3.8%，n = 4307)和罕见垂体瘤类型(0.7%，n = 799;表1)。在1.5% (n = 1708)的患者中，未确定具体的肿瘤类型。尽管垂体腺瘤总体上占主导地位，但在性别和年龄上的分布略有差异(图1)。从患者种族/民族来看，罕见垂体类型更多地发生在白人非西班牙裔患者(69.5%)，较少发生在黑人非西班牙裔患者(15.7%)。与垂体肿瘤的总体分布相比(分别为64.3%的非西班牙裔白人和19.9%的非西班牙裔黑人患者)(p<0.001)。垂体腺瘤的中位最大尺寸为18 mm (IQR 9-26)，而颅咽管瘤的中位最大尺寸为26 mm (IQR 19-34) (p<0.0001)。

图1按年龄、性别划分的垂体瘤类型分布。在以垂体瘤起病的女性(a)和男性(b)中，按年龄(岁)划分的垂体腺瘤、颅咽管瘤或其他不常见肿瘤类型的百分比。

垂体腺瘤中，微腺瘤(即，<10mm;中位5mm, IQR 4-7)占26.9%，大腺瘤(即10- 40 mm;中位21 mm, IQR 1627)占 66.9%， 巨腺瘤(即>40mm;中位50mm，IQR 45-64)占6.2%。而71.6% (n = 16534)的微腺瘤出现在女性，只有46.7% (n = 26805)的大腺瘤和41.3% (n = 2185)的巨大腺瘤出现在女性(p<0.001)。尽管巨腺瘤的年龄在男性和女性之间相似(男中位数为52岁，IQR 40-63;女中位数51岁，IQR 37-63；p = 0.01);男性出现微腺瘤的中位年龄为50岁(IQR 38-61)，女性为38岁(IQR 30-49) (p <0.0001)。不同种族的分布也有差异:67.0%的微腺瘤，63.7%的大腺瘤和57.7%的巨腺瘤出现在非西班牙裔白人患者中，而17.1%的微腺瘤、20.6%的大腺瘤和22.9%的巨腺瘤出现在非西班牙裔黑人患者中；10.1%的微腺瘤、9.9%的大腺瘤和13.1%的巨腺瘤出现在西班牙裔患者中（p<0.001)。此外，尽管大腺瘤(5年OS 87.9%， 95% CI 87.6- 88.2)和巨腺瘤(5年OS 87.4%， 95% CI 86.3-88.4)与未调整OS比微腺瘤(5年OS 95.1%， 95% CI 94.7-95.4;p<0.0001)，年龄调整后的5年OS率≧99.5%。

组织病理学证实的垂体腺瘤和颅咽管瘤的流行病学

在最近确诊垂体瘤中,58.7%有组织病理学诊断(n = 66477),范围从垂体腺瘤的57.7%,85.3%的适应证和84.6%的常见肿瘤类型(表1)。可惜，对垂体腺瘤的组织病理学亚型NCDB只有很少的报道（有垂体瘤组织病理学亚型的垂体腺瘤只有2.4%）,其中51.7%编码为泌乳素瘤(n = 767)， 38.1%编码为嫌色性腺瘤(n = 566)， 5.9%编码为嗜酸性腺瘤(n = 88)， 2.2%编码为嗜碱性腺瘤(n = 33)。NCDB没有关于垂体腺瘤功能性的数据报道。

表1成人垂体瘤类型特征。

相比之下，组织病理学诊断的48.0% (n = 1761)的颅咽管瘤的组织学亚型进行了编码，其中71.2%为造釉细胞型，28.8%为乳头型。多变量逻辑回归是用来识别任何病人或肿瘤特征与造釉细胞型与乳头型亚型有关,而只有非西班牙裔黑人种族明显增加造釉细胞亚型优势(优势比2.44，相比之下,非西班牙裔白人,99.9% CI 1.25-4.75, p<0.001;与亚洲/太平洋岛民相比，优势比为2.94,99.9% CI 0.95-9.09, p = 0.002)。在非西班牙裔黑人患者中，只有8.7%被诊断出乳头型颅咽管瘤，相比之下，20.5%被诊断出造釉细胞性颅咽管瘤，此外，可供参考的是，在非西班牙裔黑人患者19.9%被诊断出垂体腺瘤。诊断时的年龄、性别和最大肿瘤尺寸与颅咽管瘤的亚型无关(所有的p>0.10;补充表2)。

组织病理学确认的罕见垂体肿瘤类型的流行病学

表2为组织病理学诊断的罕见垂体肿瘤类型的患者及肿瘤特点，图2为年龄分布。在不常见的垂体肿瘤类型中，垂体后叶肿瘤占比最大，占20.9% (n = 141，或病理诊断垂体肿瘤的0.2%)。然而，鉴于垂体细胞瘤的ICD-O-3编码直到2018年才被纳入癌症登记处，而对于梭形细胞嗜酸细胞瘤，适当的ICD-O-3编码(即8290/0)被非传统地定义为一种“嗜碱型腺瘤（“oxyphilic adenoma）”，因此，这可能代表了相当大的低估。许多患者可能被不恰当地编码为未知类型的肿瘤。此外，鞍区颗粒细胞瘤的编码可能存在混淆(即9582/0；TTF1 +由颗粒状垂体细胞引起的垂体后叶瘤)和颗粒状细胞瘤，NOS(即9580/0；良性肿瘤，具有神经外胚层分化和富含溶酶体的颗粒状嗜酸性细胞浆，常见于皮下和粘膜下。在此，两种编码被认为代表鞍区颗粒细胞肿瘤。总体而言，垂体后叶肿瘤的中位年龄为55岁(IQR为45-67)，中位最大尺寸为20 mm (IQR为15.5-27.5)，男性稍多见(56.0%)。此外，与垂体腺瘤(64.2%)或颅咽管瘤(65.3%)相比，非西班牙裔白人患者(71.7%)更容易诊断为垂体后叶肿瘤。

表2罕见垂体瘤类型特点。

图2按年龄分型分布的罕见垂体瘤。按年龄(岁)病理确认的罕见垂体瘤类型患者中不同肿瘤类型(以不同颜色表示)的百分比。

垂体癌定义为在诊断时原发性垂体肿瘤伴有腺垂体组织学和转移灶，占不常见肿瘤类型的11.0% (n = 74)或腺垂体肿瘤的0.12%。只有一半的患者可获得关于转移部位的细节，其中骨是最常见的受累部位(27.0%)。垂体癌的发病年龄(中位58岁，IQR 44-67)较良性垂体癌患者更大(中位28毫米，IQR 21-37.5)(中位数53岁，IQR 39-66;中位18毫米，IQR 9-26);表现出明显的男性优势(62.2%)。所有垂体癌患者5年的OS（总体生存率）估计为80.2% (95CI 68.2-88.1)，骨转移患者的OS估计为56.3% (95CI 14.7-84.2)。NCDB仅在诊断时报道有转移的疾病，而不报道此后有转移的垂体腺瘤。

在所有不常见的肿瘤类型中，鞍区间叶性和间质性肿瘤（sellar mesenchymal and stromal tumors）占35.1% (n = 237)，其中脊索瘤最常见(n = 108)。大多数脊索瘤为常规组织学类型，19.4%为软骨样脊索瘤，没有去分化脊索瘤（none were de-differentiated chordomas）。脊索瘤是最常见的肿瘤类型之一:最大直径30毫米(IQR 22-41)。鞍区脊索瘤相关的5年OS率为72.3% (95% CI 61.7-80.5)。遗憾的是，NCDB不能提供区分鞍旁、鞍上和鞍内肿瘤起源所必需的解剖间隔位置（the anatomical granularity）。脊索瘤之后是脑膜瘤(n = 69)，其中女性明显占优势(84.1%)，年龄较大(中位数61岁，IQR 45-68)。尽管绝大多数鞍区脑膜瘤为WHO 1级，15% (n=10)组织病理学检查为WHO 2级或3级。血管性肿瘤(n = 23)、神经鞘瘤(n = 13)和孤立性纤维瘤(即血管外皮细胞瘤，所有WHO分级；n= 11)在鞍区间隔少见。

成人中其他罕见的垂体肿瘤类型包括:(1)生殖细胞肿瘤(n = 56)，主要局限于年轻人(中位25岁，IQR 21.5-32.5)，男性患者(75.0%)，78.6%为纯生殖细胞瘤；(2)原发性血液淋巴瘤46例，52.2%为弥漫大B细胞淋巴瘤。鞍区血液淋巴瘤与一些最糟糕的结果有关:估计诊断后5年存活率为40.4% (95 CI 24.6 -55.6)；(3)神经元和旁神经元肿瘤，其中以神经节细胞胶质瘤为主(64.0%)，估计5年OS为95.8% (95% CI 73.9-99.4)。几乎不存在鞍区神经胶质瘤和胚胎肿瘤(各约10例)，并分组为“其他类型肿瘤”。最后，n = 64/97的其他类型肿瘤患者被编码为“癌，NOS（病理类型不明确）”、神经内分泌癌、腺癌、鳞状细胞癌和其他癌亚型，估计5年OS为46.0% (95% CI 32.8-58.3)，约15%的远处转移也被编码。这些患者可能代表来自其他原发部位(或未知原发部位)的转移癌，这些转移癌被错误地编码为原发于垂体，或被错误地编码为垂体癌（pituitary carcinomas）。

讨论

垂体区域肿瘤较为常见。例如，在一项对儿童和成人人群垂体瘤的比较分析中，我们先前证明，垂体瘤分别占成年女性患者和成年男性患者颅内肿瘤的12%和13%。在以往的癌症登记分析中，垂体腺瘤占绝大多数(94%)，年年龄校正发病率为1.20/100,000，其次是颅咽管瘤(4%)，年年龄校正发病率为0.19/100,000。2017年，WHO更新了垂体鞍区和鞍旁肿瘤的分类，以反映我们对其基因组学和病理生理学的日益了解。在这个新的分类框架的背景下，我们在此利用一个国家癌症登记处来进一步调查垂体腺瘤和颅咽管瘤的流行病学特征，以及定义更罕见的成人垂体肿瘤类型的流行病学。

以往的横断面和回顾性研究表明，女性垂体腺瘤的发病率较高，特别是在早期。在这里，我们注意到在垂体瘤中垂体腺瘤的总体分布在患者的性别和年龄上只有微小的差异。然而，女性垂体腺瘤的发病时间几乎比男性的早10年(中位数为48岁vs. 57岁)。与之前的报道一致的是，女性垂体腺瘤属微腺瘤的是男性的两倍，而男性垂体腺瘤属大腺瘤或巨腺瘤的可能性比女性高约30-56%。这种腺瘤大小的性别差异可能是由于功能性表现在绝经前的女性临床表现更明显(如不孕、月经稀发、溢乳)，导致女性较早诊断出较小的垂体腺瘤。例如，先前的研究发现，出现功能性腺瘤的50岁以下的成年人中，女性比男性更容易出现，但老年患者中男女比例相同。大多数巨腺瘤在临床上无功能，通常在年纪较大时出现鞍区肿瘤占位效应症状。虽然NCBD没有报道垂体腺瘤功能性的数据，但我们发现，女性的微腺瘤出现的年龄比男性的早(中位数为38岁vs. 50岁)，而巨腺瘤出现的年龄中位数为51岁- 52岁，与性别无关。这与发现的缓慢生长的巨腺瘤更有可能在临床上为无功能性相一致，因此起病在较年长者中。

总的来说，颅咽管瘤在成人垂体肿瘤中占不到4%。颅咽管瘤的流行病学以前有过详细的描述，发现黑人成人颅咽管瘤的总发病率增加(0.29例/10万，相比之下白人成人颅咽管瘤的总发病率为0.18例/10万)。成年黑人垂体腺瘤的发病率也比白人高(5.82例/10万，而白人为3.25例/10万)，因此，在我们的分析中白人非西班牙裔、黑人非西班牙裔和亚洲/太平洋岛民成年人中，颅咽管瘤占所有垂体瘤的3.9-4.1%。

我们进一步调查了颅咽管瘤亚型的流行病学，其中造釉细胞亚型在成人中的发病率是乳头型亚型的两倍多。造釉细胞型和乳头型瘤的诊断年龄、患者性别和肿瘤大小相似。然而，我们发现非西班牙裔黑人患者的颅咽管瘤明显更有可能是造釉细胞亚型。尽管近年来，我们对造釉细胞型和乳头型颅咽管瘤的遗传学和分子驱动因素的理解有了显著改善，但关于它们的分子流行病学数据仍然有限。

垂体腺瘤和颅咽管瘤合计占新诊断(无论是病理证实的还是未确诊的)垂体区域肿瘤的98%，而所有其他垂体肿瘤类型仅占1%。在罕见的垂体肿瘤类型中，最常见的是间叶性和间质性肿瘤，即常规的脊索瘤和脑膜瘤，由于在癌症登记数据中解剖位置的编码不准确，这两种肿瘤都可能被低估(例如鞍区和鞍旁患者可能被编码到颅骨原发部位或脑膜NOS（病理不详）部位)。在德国垂体肿瘤登记中，脑膜瘤和脊索瘤分别占所有垂体肿瘤的0.9%和0.5%，而在本研究中，经病理证实的脑膜瘤和脊索瘤分别占0.1%和0.2%。与其他部位的常规脊索瘤相似，鞍区脊索瘤稍以男性为主，患者常出现在50和60岁。五分之一的鞍区脊索瘤被编码为软骨样组织学亚型，但脊索标志物brachyury的表达没有被NCDB报道，因此一些患者实际上可能是低级别软骨肉瘤。没有诊断的鞍区去分化脊索瘤，类似颅外部位，仅占脊索瘤的1%。然而，绝大多数鞍区脑膜瘤发生在女性(84%)；<15%报告为WHO2级或3级。除脊索瘤和脑膜瘤外，其他间叶性和间质性肿瘤类型，如在鞍区，血管性肿瘤、神经鞘瘤和孤立性纤维瘤(即血管外皮细胞瘤)都非常罕见，这在文献报道中也很少见。

相当一部分罕见的垂体肿瘤类型为垂体后叶肿瘤:垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤和鞍区室管膜瘤。最初认为它们是不同的实体，现在认为它们可能代表由TTF1表达定义的低级别组织学谱，其处理和相应的临床结果已在多个病例系列中进行了描述。它们一起表现出轻微的男性倾向(56%的病例)，诊断时的中位年龄为55岁。与一些小型机构病例系列报道的女性占优势的情况不同，目前WHO在2017年明确定义为垂体肿瘤伴有腺垂体组织学转移的垂体癌患者同样显示男性占优势。此外，估计与垂体癌相关的5年总体生存率(80%)比之前在个位数病例系列中所报道的略高；虽然有骨转移(最常见的转移部位)的患者估计5年总体生存率只有56%。在垂体区域，生殖细胞肿瘤(绝大多数是年轻成年男性的纯生殖细胞瘤)、血液淋巴瘤(主要是弥漫大B细胞淋巴瘤)和神经元和副神经元肿瘤(主要是神经节胶质瘤)在成年人中非常罕见，它们的流行病学特征只被国家癌症登记处(如德国脑垂体肿瘤登记处和NCDB)批准。

局限性

NCDB的几个局限性限制了这项研究。即，NCDB缺乏与垂体肿瘤相关的症状学、内分泌测试结果、影像学细节或遗传综合征的数据。对于垂体腺瘤，NCDB既没有报告肿瘤功能的细节，也没有垂体转录因子和腺垂体激素免疫组化结果，只有一小部分垂体腺瘤的组织病理学亚型编码。多中心垂体肿瘤特异性注册数据库的发展，如德国垂体肿瘤注册中心，将有助于完善垂体肿瘤相关临床和肿瘤数据的稳健收集。对于垂体后叶肿瘤，直到2018年癌症登记处才使用垂体细胞瘤的独特ICD-O-3代码，而梭形细胞嗜酸细胞瘤的ICD-O-3代码被定义为可能导致垂体后叶肿瘤计数不足的“嗜碱性腺瘤”。此外，一些新识别的实体还没有被癌症登记处编码(如垂体母细胞瘤)，也没有被NCDB掌握的新识别的基因组学特征。对于垂体癌，虽然NCDB报告在出现时存在转移，但它没有报告随后出现的转移。NCDB也缺乏垂体肿瘤精确的神经解剖学细节(即鞍旁、鞍上、鞍内)和局部侵袭程度。在生存结果方面，NCDB仅限于所有原因的总体生存率（OS），对良性垂体瘤患者用处有限。NCDB以医院为基础，而非以人群为基础，妨碍了对发病率的估计或对基线人群特征的校正调整。

结论

WHO2017年更新的垂体肿瘤的组织病理学和临床分类，反映了我们对垂体肿瘤的遗传学和生物学日益加深的理解。在此，我们利用来自癌症登记的数据来剖析美国成人垂体肿瘤的流行病学，特别关注根据2017年WHO分类定义不常见肿瘤类型(即垂体腺瘤和颅咽管瘤以外的诊断)的流行病学。我们的发现阐明了不常见的垂体肿瘤类型的特点，并有助于了解成人形成垂体肿块的不同的差异。