W14th l 2020非毒性甲状腺肿与甲状腺结节性疾病**
CK's Endocrine Notes
非毒性甲状腺肿
与甲状腺结节性疾病
W14th l 2020-14-2
陈康 编译
定义
非毒性甲状腺肿定义为均匀或特定(即限于一个或多个区域)甲状腺组织扩张,与结节或肿瘤生长不同。甲状腺肿可能与明显的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退有关，也可能与之无关。
甲状腺结节定义是由于甲状腺细胞异常局灶性生长而在甲状腺内形成的明显病变。
甲状腺肿流行病学
甲状腺肿的患病率因全球位置而异，可能取决于特定人群的碘摄入量。因此，甲状腺肿可以是地方性的，主要是由于碘缺乏，也可能是散发的，这分别取决于儿童甲状腺肿的患病率是否高于或低于5%。
妊娠时，甲状腺肿增大是生理性的，通常在产后消退。
在成年非妊娠人群中，Framingham调查显示甲状腺肿患病率为4.6%，其中女性占绝大多数(女性为6.4%，男性为1.5%)，而Wickham研究显示患病率为3.2%(女性与男性的危险比为6.6:1)。（Ann Intern Med. 1968;69(3):537–540；Clin Endocrinol.1977;7(6):481–493）
然而，不同变量(碘摄入量、吸烟习惯、年龄和性别分布的地区差异，主要是用于确定甲状腺体积的方法学如触诊与超声检查)可能影响这些数据。使用超声检查作为筛查方法时，据报告在未选择的成人人群中甲状腺肿的患病率高达30%-50%。这种患病率在缺碘地区和老年人群中更高。同样，成人和老年尸检系列中描述的甲状腺结节患病率接近50%（J Clin Endocrinol Metab. 1955;15(10):1270–1280），经超声检查的健康成人中高达65%（Ann Intern Med. 1997;126(3):226–231）。
弥漫性甲状腺肿的病因和病理生理学
传统观点认为，弥漫性甲状腺肿是甲状腺滤泡细胞对任何损害甲状腺激素合成的因素的适应性反应。然而，这一经典概念似乎并未涵盖甲状腺肿的许多方面。实际上，甲状腺肿具有多种临床、功能和形态学表现的特征，这种异质性是否代表不同的实体仍有待澄清。此外，碘缺乏作为甲状腺肿唯一的因素，似乎过于简单。并非缺碘地区的所有居民都会患上甲状腺肿；在没有缺碘的国家，甚至在碘过量的一些地区，都观察到地方性甲状腺肿，而在严重缺碘的一些地区则没有观察到。这些发现表明，其他因素(遗传、人口和环境)可能在弥漫性和结节性甲状腺肿的发生中起作用，其中一些因素可能起协同作用。引起甲状腺肿的多发结节通常由导致肿瘤生长的体细胞突变引起。
多条证据线表明遗传因素在甲状腺肿形成中的作用（Endocr Rev. 2005;26(4):504–524），例如：
甲状腺肿可在家庭中的聚集，
单卵双胞胎中甲状腺肿的符合率高于双卵双胞胎，
女性与男性的比例(地方性与非地方性中为1:1；散发性甲状腺肿中为7:1-9:1)，
在已经适当实施广泛的碘预防计划的地区甲状腺肿的持续存在。
通过研究受弥漫性甲状腺肿影响的家族，研究人员已经能够检测到与甲状腺激素合成相关蛋白有关的几种基因异常，如编码TG、钠/碘转运体(NIS)、甲状腺过氧化物酶(TPO)、双氧化酶2(DUOX2)、pendrin(Pendred综合征[PDS])和TSH受体(TSHR)的基因突变。此外，已确定这种疾病的三个基因座，分别对应于染色体14q、Xp22和3q 26（Am J HumGenet. 1997;61(5):1123–1130；Am J HumGenet. 2000;67(4):1004–1007）。虽然已在几个家族中证实常染色体显性遗传，但在其他家族中可能涉及多个基因，表明甲状腺肿病因的遗传背景明显。这种复杂的遗传模式可能解释为什么大多数非毒性甲状腺肿患者的易感基因改变仍未明确。除碘缺乏和遗传易感性外，接触各种环境因素也与甲状腺肿的发生有关（Endocr Rev. 2003;24(1):102–132；Best Pract Res ClinEndocrinol Metab. 2014;28(4):465–479）。因此，有人建议某些内分泌干扰物与甲状腺肿的发生有关，包括邻苯二甲酸盐（PLoS One. 2016;11(7):e0159398；Endocr Rev.2015;36(6):593–602）、高氯酸盐、硫氰酸盐和硝酸盐；异黄酮；和有机氯以及药物、吸烟、硒缺乏、胰岛素抵抗、口服避孕药、孕产数（parity）酒精（Best Pract Res Clin EndocrinolMetab. 2014;28(4):495–506；JClin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4749–4757）。
长期以来，TSH被认为是甲状腺生长对任何削弱甲状腺激素合成因素的主要刺激。实际上，在分泌TSH的功能性垂体腺瘤的罕见临床情况下，血清TSH浓度升高通常会导致甲状腺肿大（Eur J Endocrinol.1994;131(4):355–358）。
同样，甲状腺肿也是Graves病的典型特征，其中甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)抗体通过TSHR激活对甲状腺组织产生刺激生长效应。而在Graves病病程中，当使用抗甲状腺药物过度治疗导致TSH水平升高时，可能会出现甲状腺肿大。毒性甲状腺增生通常出现在非自身免疫性常染色体显性甲状腺功能亢进症中，这是一种与TSHR基因种系激活突变相关的疾病（J Clin Endocrinol Metab.1995;80(9):2577–2585）。这一临床状况进一步强调TSH-TSHR系统激活在甲状腺增生发生中的作用（Endocr Rev.2005;26(4):504–524）。大多数非毒性甲状腺肿患者的血清TSH浓度正常（Endocr Rev. 2003;24(1):102–132）。实验证明，在大鼠中，碘耗竭可通过正常水平的TSH促进甲状腺生长。因此，任何损害甲状腺内碘水平的因素都可能导致甲状腺肿对正常TSH浓度的反应逐渐进展。
更有趣的是TSH水平和碘供应之间的关系。事实上，即使碘摄入量水平的微小差异也与TSH水平的显著差异相关；在监测全国碘强化的以人群为基础的丹麦纵向项目(DanThyr研究)中进行了11年的随访后，已证实这种变化（J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4022–4029）。TSH依赖和TSH非依赖通路的复杂网络指导甲状腺滤泡细胞的生长和功能，并在甲状腺肿发生过程中发挥作用。特别是，来自血流或通过自分泌或旁分泌的多种生长因子可用于调节甲状腺细胞增殖和分化过程（Endocr Rev. 2005;26(4):504–524）。通常，在甲状腺肿形成过程的早期，结构和功能的微异质性区域被混合，包括功能自主区域和局灶性出血区域。通过严格标准进行的增生性结节分析也表明，形态学上无法区分的增生性甲状腺结节可以是单克隆的，也可以是多克隆的。增生性甲状腺内的单克隆腺瘤可能反映了增生-瘤形成谱的进展阶段；多个体细胞突变的积累可随后赋予该单细胞克隆选择性生长优势（DiagnMol Pathol. 1995;4(2):113–121）。
组织学上，甲状腺结节包含不规则增大、退化的滤泡，以胶体或由较高上皮内衬的较小滤泡簇扩张，并包含小胶体小滴。结节往往不完全包裹，与结节间组织分界不清并融合，结节间组织也具有改变的结构。然而，一些腺体中的结节似乎是局限性的，其他部位的结构明显正常。这里，与滤泡性腺瘤的区分可能比较困难，一些病理学家将胶体结节或腺瘤结节等术语应用于此类病变。腺瘤样结节显示出不同于恶性病变中发现的基因表达模式。最近的数据已证实，SPOP、ZNF148和EZH1中明显的体细胞突变是大多数良性结节形成和生长的原因（叶蕾等，Ye L, Zhou X,Huang F, et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed bywhole exome and transcriptome sequencing. Nat Commun. 2017;8:15533.）。
甲状腺肿和甲状腺结节自然病史
非毒性弥漫性甲状腺肿以女性为主。在正常青春期，甲状腺体积似乎没有生理性增加。因此，青春期弥漫性甲状腺肿的发生是一个病理过程，而不是生理过程（Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22(3):593–606）。育龄妇女中一个显著的例外是妊娠，随着激素需求和产量的增加，妊娠会导致腺体弥漫性增大。
碘摄入量影响结节性甲状腺肿疾病的自然病程。在DanThyr随访研究中（J Clin Endocrinol Metab.2014;99(12):4749–4757），研究表明，在实施加碘方案11年后，基线时发现的孤立性甲状腺结节有三分之一消失；有趣的是，以前为多结节性甲状腺肿的患者五分之一会变为弥漫性。这一发现表明，在给定地区，碘摄入量是决定结节性甲状腺疾病外观的主要因素。此外，调查显示甲状腺结节是一个动态的过程，不一定是不可逆的过程。因此，不同的碘摄入量可能解释了具有充足碘供应的美国、与之前表现出轻度至中度碘缺乏的欧洲、及其他国家之间流行性甲状腺结节性疾病的差异。
良性甲状腺结节的自然病史一旦被发现，如果随访足够长的时间，其生长将缓慢，但在任何结节人群中存在广泛的异质性。虽然结节平均会缓慢生长（Ann Intern Med. 2003;138(4):315–318；J Clin Endocrinol Metab.2017;102(12):4642–4647），但许多结节将休眠数年或数十年（JAMA. 2015;313(9):926–935）。良性结节很少会萎缩。当这种情况发生时，最常与结节中囊液的再吸收有关（J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(11):4924–4927）。
甲状腺肿和结节的临床表现
对于大多数患者而言，在甲状腺等浅表部位发现可触及的异常令人不安，受影响的患者可能会寻求医学评估。在适当检查结束时，临床医生通常可以向患者确认甲状腺肿或结节为良性。多结节性甲状腺肿情况下的自主结节或自主功能区可能导致甲状腺激素分泌增加，随后出现亚临床或显性甲状腺毒症。然而，这种特征是一种罕见事件，特别是在美国，主要与碘缺乏有关。然而，一般而言，甲状腺结节通常与甲状腺激素分泌异常无关。因此，受累患者不表现出甲状腺功能障碍的临床体征，且通常无症状。非毒性甲状腺肿的唯一临床特征可能是甲状腺肿大。在横断面成像范围扩大的医疗保健系统中，在对胸部、颈部或头部进行颈动脉超声检查或CT和MRI研究时，偶然检测到很大比例的临床相关结节。此类偶然发现的结节与临床检查中发现的结节具有相同的恶性肿瘤风险。然而，偶然发现的18FDG-PET代谢增加的甲状腺结节不同，因为甲状腺结节中显著摄取18FDG与甲状腺癌风险增加相关（Thyroid. 2012;22(9):918–925）。
大多数甲状腺结节无症状。然而：
可能导致气管、食管和颈部血管移位或压迫的大结节，可罕见的与症状和体征相关，包括颈部紧绷、吞咽困难和窒息感。
这些梗阻症状可能会因所谓的彭伯顿手法(Pemberton maneuver，抬高上肢后面部发红)而加重。
喉返神经的侵犯或压迫，引起声音嘶哑，很少发生，但如果存在，常提示晚期甲状腺癌。更常见的情况是，急性出血进入囊性结节可引起急性疼痛性颈部不对称增大，并可增强或诱发梗阻症状。
甲状腺结节性疾病的处理途径
甲状腺结节通常为良性增生(或胶状)结节或良性滤泡腺瘤。然而，多项回顾性研究证实，约5%至15%的临床相关结节被证明为癌性的（Cancer. 2007; 111(6): 508–516；Thyroid. 2011; 21(3): 243–251）。在美国以及大多数工业化国家，甲状腺癌的患病率一直在稳步上升（JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014; 140(4): 317–322）。关于这种上升是否主要是由于对小的惰性恶性肿瘤的检测增加(和报告增加)、还是代表甲状腺癌发病率的真正增加，存在争议（N Engl J Med. 2014; 371(19): 1765–1767；Nat Rev Endocrinol. 2013; 9(3): 178–184；JAMA. 2017; 317(13): 1338–1348）。在一些研究中检测到更晚期甲状腺癌的增加，这提出一个问题，即除了简单的抽样偏倚之外，其他因素是否可能影响这一发现。无论如何，甲状腺癌的死亡率仍然很低。
一般而言，直径大于1-1.5 cm的甲状腺结节通常被视为具有临床相关性。小于此大小的结节即使是恶性的，也很少造成伤害，因此通常采取保守治疗。美国甲状腺协会的最新指南为如何使用结节超声评估来确定建议评估的大小界限提供了指导。
在评估临床相关甲状腺结节(表3)时，应通过全面病史和仔细体格检查辅以实验室检查、成像程序(包括颈部超声检查)，最重要的是考虑细针穿刺进行细胞学和/或分子评估。采用这种方法，可以对恶性肿瘤风险以及可归因于此类恶性肿瘤的特定发病率和死亡率风险进行个体化评估。该评估使医疗工作者能够就患者的其他疾病和愿望提出适当的治疗建议。
提示恶性肿瘤的病史特征包括:
年龄小于30岁、
男性（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(12): 4434–4440.）、
儿童期或青春期外颈部放疗史、
骨髓移植全身放疗、
结节快速生长
说话、呼吸或吞咽持续改变。
罕见的情况可能检测到多发性内分泌肿瘤(MEN)2型、PTEN错构瘤肿瘤综合征(Cowden病)、家族性腺瘤性息肉病或卡尼综合征家族史。一旦确定，应提示家庭成员进行甲状腺评估（Endocr Rev. 2003; 24(1): 102–132）。
表3 甲状腺恶性结节相关的临床表现
病史特征
年轻(< 20-30岁)
男性
儿童期或青春期颈部照射
快速增长
说话、呼吸或吞咽方面最近的持续性变化
多发性内分泌肿瘤2型家族史
体检
结节坚实、固定、不规则
声带麻痹或声音嘶哑
持续性局部淋巴结病
体格检查时，一个大而固定、坚实的结节对于疑似恶性肿瘤而言是令人担忧的，尤其是当检测到可疑的局部淋巴结病时（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3402–3407；Arch Otolar-yngol HeadNeck Surg. 2008; 134(5): 536–538）。然而，应当注意的是，大多数患者在就诊时无症状，体格检查仅检测到一个1-3 cm大小的结节，该结节无压痛且可随吞咽而移动。
许多研究表明，结节大小对恶性肿瘤的风险影响很小（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(2): 510–516），偶然发现的结节中的癌症发病率与可触及结节中的相同。然而，在直径大于4 cm的结节中，癌的发生率可能较高（Surgery. 2007; 142(6): 837–844）。多发性结节的存在并不能降低甲状腺癌的可能性。在有多个临床相关结节的患者中，每个结节的恶性肿瘤发生率降低，但降低幅度与检测到的结节数量大致成比例。因此，多发性结节和单发结节患者的每名患者的总癌症发生率相同。重要的是，当存在多个结节时，必须分别评估每个结节，因为主要(最大)结节并不仅仅代表甲状腺癌风险。
结节性疾病患者的评价
对于所有疑似或已知甲状腺结节的患者，建议检测血清TSH。血清TSH水平低或检测不到，即使同时游离甲状腺激素水平正常，也可能提示存在毒性自主功能结节的可能性，并提示进行甲状腺闪烁扫描。更高的血清TSH浓度，即使在正常参考范围内，也可能增加甲状腺结节癌变的风险（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 809–814；J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(11): 4295–4301）。
当血清TSH水平升高时，测量血清抗TPO抗体(TPOAb)浓度可能有助于诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)。桥本甲状腺炎在超声检查中引起不均匀的实质外观，有时可表现为假结节。当检测到TPOAb升高和不均匀的超声模式时，甲状腺结节必须在超声上以三个独立的维度结鉴别，以保证评估。桥本氏病也可能存在双侧、肿大但呈良性的淋巴结病。此特征是由于该疾病的免疫特性所致，不足以引起警戒。对于某些患者，将需要进行FNA检查(稍后描述)，以帮助区分良性疾病和可疑疾病。
FCTCs可向血流中释放更多的Tg。不幸的是，在FCTCs和大多数良性疾病中，血清Tg水平存在重叠。因此，血清Tg水平的测定在结节性甲状腺疾病的初始检查中没有价值。一些研究者建议在所有结节性甲状腺疾病患者中常规测定血清降钙素水平以筛查MTC（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(1): 163–168；Nat Clin Pract EndocrinolMetab. 2009; 5(1): 35–44）。但是，由于未怀疑的MTC很罕见，假阳性结果的频率很高(通常提示进一步检查或甲状腺切除术)，并且髓样微小癌(< 1 cm)的临床相关性未知，因此在结节性甲状腺疾病患者的初始评估中测定血清降钙素水平既不经济又无必要。但是，在更具怀疑的情况下(例如结节中存在微钙化)，血清降钙素检测可能证明是有用的（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3402–3407；Endocr Rev. 2003; 24(1): 102–132）。如果未刺激的血清降钙素测定值大于100 pg/mL，则可能存在MTC（Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(1):35–44）。
超声评价是评价甲状腺解剖结构的最佳手段。超声检查可评估腺体的形态外观和大小，同时还可评估甲状腺结节的癌症风险（Thyroid. 2016; 26(1): 1–133；J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3402–3407；Endocr Pract. 2016; 22(5): 622–639；Endocr Rev. 2003; 24(1): 102–132）。超声检查甚至可检测微小甲状腺结节。事实上，在1000名正常对照受试者中，65%在高分辨率超声检查中可检测到结节。
大量研究表明，超声可有效地对甲状腺结节的恶性肿瘤风险进行分层(图3、4)。然后，此类风险评估将指导任何给定患者的诊断和评估策略。例如，当等于或大于1 cm时，一般建议FNA应用于风险较高的结节。而极低风险结节可能不需要FNA，直至发现超过2cm的结节（Thyroid. 2016; 26(1): 1–133.）。
甲状腺癌特异性最高的特征包括：存在微钙化、低回声实质和浸润性或不规则边缘（Radiology. 2011; 260(3): 892–899；Radi-ology. 2008; 247(3): 762–770；Radiology. 2010; 255(1): 260–269；World J Surg. 2008; 32(9): 1948–1954；J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(5): 1941–1946）。83-87当联合存在时，此类特征最具预测性。异常腺病的存在，特别是当单侧和下颈部时，也增加了甲状腺结节确诊时的癌症风险。然而，除非与微钙化联合观察，否则大钙化不能预测恶性肿瘤（Radiology. 2011; 260(3): 892–899；J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(5): 1941–1946）。一种高>宽的形状(即前后尺寸大于横向图像上的横向尺寸)在一些研究中与增加的恶性肿瘤风险相关联，但这仍然是有争议的，特别是考虑到缺乏表明为什么这种生长模式将证明更恶性的明确假设。相比之下，纯囊性结节、海绵状实质和均匀高回声病变的恶性肿瘤风险最低（Endocr Pract. 2016; 22(5): 622–639；Ann Intern Med.1997; 126(3): 226–231；Radiology.2011; 260(3): 892–899.；Radi-ology.2008; 247(3): 762–770；J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(4): 1253–1263）。
图3 可疑结节超声特征
图4 中间超声特征（不确定）和极低可疑特征
不确定（中间）特征
大量已发表的研究证实超声风险评估的实用性，结合超声技术的实质性进展，导致专家现在常规性地推荐所有甲状腺结节的超声风险分类(ATA指南，欧洲甲状腺协会[ETA]，美国临床内分泌学家协会[AACE]，TIRADS)。结节应分类为可疑类别(高、中、低和极低)，因为这允许采用基于证据的策略来支持未来的干预，如FNA Vs. 保守随访。
高危结节呈实性、低回声，伴有微钙化或边界不规则的附加表现。此类病变的癌症风险估计为70%至90%。中风险和低风险结节构成临床实践中所见结节的大多数。中等风险结节为实性和低回声，但不具有针对高风险结节所列的其他相关特征。低风险结节为实性、等回声或高回声，或部分囊性，但也缺乏微钙化、边缘不规则和腺病异常等相关特征。这两组的癌症风险分别约为25%和10%。如果风险高或不确定的结节的最大直径超过1 cm，一般建议采用FNA方法，而低风险结节可一直随访到生长超过1.5 cm。极低风险结节多为囊性或海绵状，恶性风险极低。因此，越来越多的共识认为，除非最大结节直径超过2cm（J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1253–1263；J Clin Endocrinol Metab.2009;94(5):1748–1751；Thyroid.2007;17(5):461–466；Thyroid.2005;15(3):251–258），否则不应在此类结节中进行FNA超声检查.重要的是，纯囊性结节很少是恶性的，因此不建议将FNA用于诊断目的。
此类指南可为临床医生提供可参考的路线图，但仍需对每个患者进行单独评估。某些临床因素、患者或医生的顾虑或其他发现可能会适当地影响从业人员对低风险结节(即使小于1 cm)进行活检，或相反地选择对高风险结节(即使无FNA)进行活检。这些决定是合理的，因为甲状腺癌的总体风险是与患者的合并症、意愿和干预风险一起考虑的。
超声弹性成像(Ultrasound elastography，USE)是一种旨在利用压力和超声测量组织硬度的技术。一般来说，结节越硬，患癌症的风险就越高。最初报告USE可高度预测良性或恶性疾病（J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(8): 2917–2922）。然而，最近的试验表明，与超声评估相比，USE的表现较差。
附1：2017美国放射学会（ACR）TI-RADS分级标准(J Am Coll Radiol. 2017;14(5):587-595)
基于计数法的CTIRADS；通过计数上述可疑超声特征的个数得到分值，如果存在彗星尾伪像，则将总分值减去 1，根据最终的分值得到结节的风险分层。
C-TIRAD其他考虑因素（来自公众号的译文：超声拾贝/周建桥/尹立薛）
超声医生个人经验很重要
患者临床病史：①甲状腺囊性或囊性为主结节在囊液自然吸收或抽吸治疗后，可呈现多项可疑恶性超声征象，按照建立的模型，结节可能划归到 4 类或 5 类。如确认上述病史，或与先前超声检查结果相比结节明显缩小或呈渐进性缩小，则将此类结节划归为 2 类。②甲状腺内出现的缺乏立体感的结节，边缘模糊，并可能具有其他可疑超声特征，要考虑亚急性甲状腺炎可能，特别是多灶出现时。但按照建立的模型，结节可能划归到 4 类或 5 类。此时需追问患者有无感冒病史，有无颈部疼痛征象。如明确有相关病史，可将结节评估为 3 类甚至 2 类，但仍需嘱患者短期随访；如病史不明确，则将结节评估为 4A 类，并嘱患者短期随访而非 FNA；如果随访过程中结节持续缩小，则将结节评估为 2 类；如果几个月之前的超声报告未提示存在该结节，则可将结节评估为 2 类。
颈部淋巴结：颈部淋巴结，特别是颈侧区淋巴结的超声成像可以对甲状腺病变的诊断提供重要参考信息。甲状腺癌颈部淋巴结转移的主要特征包括：形态趋圆、微钙化、囊性变、局灶性高回声，局灶性或弥漫性高血供。①颈部出现典型甲状腺癌转移性淋巴结，同侧甲状腺内显示相关可疑结节，该结节可评估为5 类。②颈部出现典型甲状腺癌转移性淋巴结，但同侧及对侧甲状腺内无任何可疑结节，这常见于甲状腺内极其微小的超声无法显示的隐匿癌灶，此时需在报告中提示颈部淋巴结可能源于甲状腺癌转移，给临床处置提供参考。
关于点状强回声：点状强回声可分为微钙化、彗星尾伪像和意义不明确三种类型。当结节内出现点状强回声时，按照可疑特征优先的原则优先记录微钙化。例如，当结节内同时出现上述三种类型点状强回声时，只记录微钙化，并在计数法时加 1 分。彗星尾伪像只有在未出现微钙化的点状强回声时才予记录。
弹性成像和超声造影技术：以上建立的分类模型是建立在常规超声的基础上，对仪器设备和操作者的要求不高，因而适于在各个等级医院广泛应用。超声弹性成像和超声造影成像在甲状腺结节的诊断中具有一定的价值，但目前尚未形成广泛共识。目前没有TIRADS 将这两种成像技术纳入危险分层系统。例如，欧洲的 Eu-TIRADS 指出在缺乏多中心大样本研究证实弹性成像具有可靠的、可重复性的鉴别良恶性价值，证实弹性成像对灰阶超声有补充价值之前，不会将该技术纳入 TIRADS体系。专家委员会认为，在一些特定情况下，超声弹性成像和超声造影可改变建立在模型基础上的 TIRADS 分类。①不伴有粗钙化的 5-30mm 实性结节，结节位置不是很深但也不是位于峡部时，可根据弹性成像时反映的结节软硬度，酌情对结节的分类进行调整，但需考虑到弹性成像的操作者依赖性。②一些 4 类或 5 类实性结节，超声造影如显示结节的全部或大部分区域呈无增强，需考虑为木乃伊结节，即甲状腺囊性或囊性为主结节囊液吸收后改变，因而可将结节降级为 2类。如结节的全部或大部分区域呈稀疏点-线状增强，可将结节降级为 3 类。结节直径越大，上述降级的可靠性与合理性越高。
C-TIRADS中关于几种特殊类型病例的分类（具体示例见后图）：
C-TIRADS关于各类结节的处理建议：
TIRADS 1 类：无需处理结节相关问题。
TIRADS 2 类（恶性可能 0%）：无需 FNA。如果是囊性结节，囊肿过大导致压迫症状或出现美容问题时，可以超声引导下进行囊液抽吸。如果细胞学证实为良性囊肿，可给予化学消融治疗。如果是囊实性结节导致症状或出现美容问题时，可有以下治疗选项：①选择外科手术治疗；②如果患者拒绝手术，可以在活检确认结节为良性时，进行超声引导下行热消融减瘤术，甚至是消融灭瘤术； ③如果结节过大压迫气管导致气管明显塌陷和变形时，原则上不建议热消融治疗。
TIRADS 3 类（恶性可能＜2%）：无需 FNA。如果结节过大导致压迫症状或出现美容问题时，在活检证实为良性的前提下，参考2 类结节的处理原则。
TIRADS 4A 类（恶性可能 2-10%）：①如果结节＞15mm，建议超声引导下 FNA；②多灶性、被膜下生长、气管或喉返神经累及是影响乳头状癌预后的重要因素，因此如果为多灶性 4A 类结节，或紧邻被膜、气管、喉返神经，则＞10mm 时可考虑超声引导下FNA；③≤10mm 的单灶结节，如果不紧邻被膜、气管或喉返神经，可以选择随访；④如果结节过大导致压迫症状或出现美容问题，在活检证实为良性的前提下，参考 TIRADS 3 类结节的处理建议。
TIRADS 4B 类（恶性可能 10-50%）：①如果结节＞10mm，建议超声引导下 FNA；②如果结节紧邻被膜、气管、喉返神经，或为多灶性 4B 类结节，则＞5mm时可考虑超声引导下 FNA(20)；③＜5mm 的紧邻被膜、气管或喉返神经的结节、多灶性 4B 类结节是否需要活检，需综合考量活检医生的手术技能和患者的焦虑程度；④≤10mm 的单灶结节，如果不紧邻被膜、气管或喉返神经，在充分知情同意的情况下，可以选择积极监控策略。
TIRADS 4C 类（恶性可能 50-90%）：处理建议同 4B 类结节。
TIRADS 5 类（恶性可能＞90%）：处理建议同 4B 类结节。如果颈部出现典型甲状腺癌转移性淋巴结，在技术上不存在困难的前提下，同侧甲状腺内任意大小的最可疑结节需行超声引导下 FNA。
TIRADS 6 类（FNA 证实为 Bethesda 6 类的结节；粗针活检证实为恶性的结节）：外科手术、热消融治疗或积极监控。
对于有甲状腺癌家族史、童年或青少年时期颈部辐射暴露史的患者，前面所述的FNA 大小阈值可适当降低。在确定每一具体个例是否行 FNA 时，还要考虑到患者的个人意愿和焦虑程度。如果结节接受了甲状腺闪烁显像且显示为热结节或温结节，则不建议进行FNA，因为这些结节通常是良性的。一项研究表明，无论 TIRADS 分类级别高低，所有高功能甲状腺结节均为良性(149)。因而整合核素扫描和超声的信息可以避免不必要的 FNA。尽管 C-TIRADS 的 4B、4C 和 5 类结节的处理建议相同，但这些不同的分类可以提供临床医生和患者结节恶性风险的信息。专家委员会不鼓励也不倡导不经过 FNA 而仅根据超声危险分层直接手术治疗甲状腺结节的做法，但必须承认在我国这种状况将在今后一段时期内长期存在。对于目前尚没有开展 FNA 的医疗机构，C-TIRADS 的结节分类结果或许可以为外科医生决定是否手术治疗提供一定参考，但必须强调 C-TIRADS 分类的本意是确定哪些结节需要行 FNA。希望在未来 FNA 能够得到广泛开展，减少我国甲状腺结节过度治疗的问题。
CT和MRI检查也会用于颈部评估。尽管此类检查在手术准备阶段对评估周围颈部结构非常有用，但其性能通常不如甲状腺超声。此外，癌症风险特征不能像超声那样容易确定(如低回声实质或边缘不规则)。
在超声引导FNA出现之前， 131I、123I或99mTc甲状腺闪烁显像被用于对腺体进行成像。大多数甲状腺癌在捕获和组织碘方面效率低下，在扫描时表现为同位素摄取减少的区域，称为冷结节。这一特征反映了肿瘤发生过程中NIS表达的早期降低（Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007; 3(3): 260–269）。不幸的是，大多数良性结节也不浓缩碘。此外，并不是所有摄取99mTc正常或略有增加的结节都是良性的，有些结节在用放射性碘进行甲状腺扫描时可能显得较冷/摄取少（Ann Surg Oncol. 2009; 16(9): 2602–2608；Cancer. 2003; 97(1): 90–96）。这提示甲状腺闪烁扫描的效用有限。碘扫描能够合理确定地排除恶性肿瘤的唯一情况是毒性(热性)腺瘤。此类结节显示局灶性123I摄取，但腺体其余部分摄取明显抑制或缺失。这些病变通常与血清TSH水平抑制有关。其占甲状腺结节的比例不到5%-10%，且几乎总是良性的（Endocr Rev. 2003; 24(1): 102–132.）。甲状腺闪烁扫描的使用频率比以前低得多，但仍可证明其在评估多发性甲状腺结节或血清TSH浓度临界低的患者中的价值。在这种情况下，闪烁扫描允许医务人员可明确对无功能结节进行初始目标穿刺。
最后，18FDG-PET越来越多地用于评估患有各种疾病的患者。尽管不建议用于甲状腺结节的常规评估，但偶发的PET阳性结节的癌症风险为30%-40%（J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(11): 4185–4190；Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007; 3(2): 112–121；Thyroid. 2012; 22(9): 918–925；Nucl Med Commun. 2009; 30(3): 240–244；Can J Surg. 2011; 54(2): 83–88；Thyroid. 2012; 22(2): 165–172）。在此类患者中，需要进行FNA检查。重要的是，弥漫性FDG-PET摄取最常见于桥本氏病，如果超声证实无任何结节，则不应将其视为病理性或恶性。
甲状腺结节细针穿刺
甲状腺结节的FNA检查已经超越了所有其他诊断甲状腺癌的技术，在碘充足的区域，报告的总体敏感性和特异性率超过90%（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3402–3407；Endocr Pract. 2016;22(5): 622–639；Endocr Rev. 2003; 24(1): 102–132；J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(5): 1941–1946）。该技术操作简单、安全，文献中仅报告了少数并发症，仅引起轻度不适。但是，必须小心获取足够的样本；大多数作者建议每个结节2-4个穿刺。即使对于临床可触及的实性结节，常规使用超声引导活检联合现场细胞学检查可降低采样不充分的风险（Thyroid. 1998; 8(1): 15–21；Diagn Cytopathol. 2000; 23(6): 425–429）。
一份满意的标本必须包含至少五组10-15个保存良好的细胞。常规对FNA样本进行显微镜下良性或恶性疾病细胞学特征评估，并使用Bethesda系统进行分类以报告甲状腺细胞病理学（Thyroid. 2017; 27(11): 1341–1346）。另外，可将FNA样本送去进行基于RNA表达的检测或单基因突变组的分子分析。
并非所有甲状腺结节都需要进行FNA，并且随着时间的推移，许多结节无需干预即可安全随访，风险极小。考虑甲状腺结节FNA的决定最初应基于对细胞学解释是否会改变未来临床治疗的评估。例如，如果患者年龄增长和合并症使得进一步手术干预的可能性降低，则FNA可能是不必要的。然而，对于需要进行评估的患者，则根据结节大小和超声特征推荐FNA。如前所述，对于具有高风险或中风险特征的结核，当大于1 cm时，一般应考虑FNA。相比之下，低度怀疑结节和极低怀疑结节当结节分别大于1.5 cm和2 cm时，应考虑FNA。制定这些指南的目的是为了识别临床相关的甲状腺癌，这些甲状腺癌可从治疗性干预中获益，同时避免过度的诊断性干预，但尚未对这种方法进行前瞻性研究。较小的结节(通常< 1 cm)通常可在1-2年内进行保守随访和重复超声检查评估，除非特殊情况或症状引起关注。
应使用Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统(表4)中概述的诊断类别报告甲状腺结节FNA细胞学发现（Thyroid. 2017; 27(11): 1341–1346）。FNA基于特征性核改变对PTC(Bethesda类别:恶性)的诊断既可靠又准确，灵敏度和特异性均接近100%，前提是这些改变由经验丰富的细胞病理学专家评估。同样，良性结果应被视为高度准确的，因为在8.5年随访期间，数据证实假阴性结果的风险较低(~1–5%)，且假阴性导致死亡风险可忽略不计。然而，细胞学不确定的结节有恶性风险。Bethesda分类允许在该类别内进行恶性肿瘤风险分层，范围从具有最高不确定风险(疑似为乳头状癌，suspicious forpapillary carcinoma，SUSP)到具有较低风险(疑似为滤泡性肿瘤，suspicious for a follicularneoplasm，SFN/FN，或不确定意义的异型性/滤泡性病变，atypia/follicular lesion of undetermined significance，AUS/FLUS)。无论如何，不确定的FNA细胞学检查结果意味着对此类结节可能是甲状腺恶性肿瘤的顾虑。细胞学结果应与临床和超声特征相结合，以便进一步进行个体化评估。有时，此类不确定的细胞学检查结果(尤其是如果为SUSP，或结合其他临床因素，如大结节大小、美容问题或吞咽困难)可能被证明足够相关，需要建议进行手术切除。这种方法途径是合理的。
表4 基于细针穿刺病理分类的恶性可能性
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细胞学外观 |
结果百分比 |
每一类别的恶性肿瘤百分比 |
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不足/非诊断性 |
∼5–10 |
囊性结节< 5%； 实性结节为10–20% |
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良性 |
70 (53–90) |
1–5% |
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不确定 |
20 (5–23) |
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60–70% |
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15–30% |
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10–25% |
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恶性 |
5 (1–10) |
>97% |
最近，一个新的诊断术语被用于以前归类为低风险恶性肿瘤的甲状腺病变，但被认为有一个非常惰性的过程。此类病变已被标记为具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP)（JAMA Oncol. 2016; 2(8): 1023–1029）。此类病变术前不能可靠诊断，且通常带有RAS突变。NIFTP病变的FNA细胞学检查经常发现被分类为不确定意义的异型性（Cytopathology. 2017; 28(6): 488–494）或可疑恶性肿瘤的细胞学检查（Cancer Cytopathol. 2017; 125(11): 854–864）。越来越多的情况下，可以在FNA细胞学标本中检测到某些显微镜检查特征，从而传达术前对NIFTP诊断的关注（Cytopathology. 2017; 28(6): 488–494；Cancer Cytopathol. 2017; 125(11): 854–864.；Cancer Cytopathol. 2017; 125(11): 865–875）。
低风险不确定性结节(SFN/FN或AUS/FLUS)通常具有相对较低的恶性肿瘤风险，如果为恶性，则通常具有侵袭性较低的癌症变体（Thyroid. 2016; 26(2): 256–261.）。然而，这些诊断的观察者间再现性较差（AnnIntern Med. 2013; 159(5): 325–332）。历史上，通常建议对具有SFN/FN或AUS/FLUS细胞学发现的结节进行手术干预，但大多数患者会被证明患有良性疾病。对于此类患者，手术是不必要的，但会使他们面临严重的并发症发生率、恢复时间损失和过度的医疗费用。为了解决这些问题，该领域见证甲状腺特异性分子诊断试验的发现、发展和验证的快速扩展。
历史上，半乳糖凝集素（galectin）3单独免疫染色或与TPO联合免疫染色被认为是不确定结节的有价值的辅助手段（Lancet Oncol. 2008; 9(6): 543–549）。在BRAF、RAS、RET/PTC和PAX8/PPARγ中的一系列17个单基因致癌突变或易位首次证明作为细胞学不确定甲状腺结节的有效诊断标志物的前景（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(11): 3390–3397；J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(3): 1365–1369；World J Surg. 2010; 34(11): 2589–2594；Thyroid. 2014; 24(10): 1479–1487；Lancet. 2013; 381(9871): 1058–1069.）。检测到此类突变时，最初认为其传达非常高的阳性预测值，因此有望作为“常规”检测。然而，一项盲法、多中心前瞻性试验证实，完整的17基因突变组的检测性能比先前报告的差（Thyroid.2014;24(10):1479–1487）。这些数据提出了关于初始数据在临床实践中的总体可转移性的问题，尤其是当应用于具有AUS/FLUS细胞学发现的结节时（Thyroid. 2014;24(10):1479–1487）。
这种基于DNA的突变组的较新版本已经建立，其也识别遗传重排和拷贝数紊乱（Cancer. 2014; 120(23): 3627–3634；Thyroid. 2015; 25(11): 1217–1223）。使用这些更新的版本，检测敏感性和特异性都有所提高，但在现实世界中使用这种检测在盲法和非盲法分析中均表现出低于预期性能（Surgery. 2018;163(1):97–103；Thyroid. 2017;27(3):402–411；Endocr Relat Cancer.2017;24(3):127–136）。最近，报告这种检测的第三个版本的分析性能（Cancer. 2018; 124(8): 1682–1690）。一般而言，数据越来越表明，当应用于低风险、细胞学不确定的结节时，这种检测在判定恶性肿瘤方面不稳健。然而，该检测的阴性预测值似乎较高（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(11): 3390–3397.；Lancet. 2013; 381(9871): 1058–1069）。此类基于DNA的突变检测组最复杂的结果是发现RAS基因突变。许多突变与乳头状癌的RAS突变有关（Cell. 2014; 159(3): 676–690）。然而，在良性甲状腺结节中经常发现RAS基因突变，但没有恶性转化的迹象（BMC Med. 2015; 13: 184；Thyroid. 2017; 27(1): 39–48）。
一项单独的诊断分子检测，研究了使用微阵列技术的RNA基因表达分类器(RNA gene expression classifier，GEC)的效用。通过对162个基因表达模式的初步分析，开发用于SFN/FN和AUS/FLUS细胞学检查结果结节的第一代检测，目的是最大限度地提高敏感性和阴性预测值。进行了一项前瞻性、盲法、多中心验证试验，纳入了近4000例具有SFN/FN或AUS/FLUS细胞学发现的甲状腺结节（N Engl J Med. 2012; 367(8): 705–715）。良性GEC试验的阴性预测值分别为94%和95%，这与良性FNA细胞学结果本身的发现相似。阳性预测值分别为37%和38%。现实世界使用的随访分析证实不同部位之间的可变性，这在很大程度上受患者人群和Bethesda细胞学分类分布的变化的影响（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(1): 119–125.）。最近的一项研究比较了细胞学不确定但GEC良性结节的长期随访与使用高分辨率超声对细胞学良性结节的随访。在平均约14个月(持续时间长达40个月)的时间内，未发现组间差异，从而证实了GEC良性结节的行为类似于真正的良性病变（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(11): E1477–E1483）。最近，一些数据表明，当应用于含有丰富Hürthle细胞的结节时，GEC表现可能较低（Thyroid. 2015; 25(7): 789–796）。已经开发这种基于RNA的表达分类器的较新版本，称为基因测序分类器(the gene sequencing classifier，GSC)，表明表现有所改善。
细胞学不确定性甲状腺结节的分子检测越来越受到认可，因为它能够显著改善术前癌症风险评估和改变临床护理。具体而言，大多数分子测试显示出高灵敏度，因此具有高阴性预测值。直到最近，GSC的使用因其临床验证的力量而受到青睐。此外，初步成本效益分析表明，在美国，通过这种方法可以节约成本（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(11): E1719–E1726）。基因突变panel可能被证明具有更高的特异性和阳性预测值，但由于半甲状腺切除术与近全甲状腺切除术的决策考虑了患者人口统计学和偏好、超声检查结果和分子分析等变量，因此该指标的实用性有限。到目前为止，还没有对各种分子检测进行面对面前瞻性或盲法比较的研究。
MicroRNA检测已被提议作为一种单独的分子检测，用于细胞学不确定性结节。初步数据表明这种方法有潜力，但仍有待进行强有力的验证研究（Clin Cancer Res. 2012; 18(7): 2032–2038；J Clin Pathol. 2017; 70(6): 500–507）。因此，需要对这些试验进行进一步的前瞻性验证。除标准FNAB外，使用大针芯活检可提高FNA疑难病例的诊断准确性，但该技术与并发症发生增加有关（Biomed Pharmacother. 2000; 54(6): 350–353）。特别是对于囊性甲状腺结节，在超声引导下从结节边缘采样，而不是从中心的囊性液体和碎屑采样，可提高准确性。
初始非诊断性细胞学检查应提示重复超声引导FNA检查。如果可用，现场细胞学评估将有助于确保有足够的样本进行评估（Diagn Cytopathol. 2000; 23(6): 425–429；Thyroid. 2006; 16(1): 55–60）。当顾虑到非诊断性的结节超声模式时，应密切观察或考虑手术切除(World J Surg. 2012;36(3):586–592)。尽管大多数穿刺非诊断性是由于囊性内容物引起的，但伴有持续性非诊断性穿刺（多次为非诊断性）的实性结节与较高的恶性风险相关。在60%-80%的标本中，对最初不可诊断的甲状腺结节重复进行FNA检查可获得足够的结果(Ann Surg Oncol. 2012; 19(7): 2304–2309; J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(11): 4924–4927)。
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