益生菌与强迫症

我们很多人在出门后可能总在担心屋门是否忘记锁了？煤气是不是没关好？甚至会因此回家检查。这是一种自我强迫行为，作为一种自我的提醒和保护机制，无伤大雅，甚至是有益的。可以说我们人人都可能会有强迫现象，不过一般来说这种强迫现象程度轻微，持续时间短，不引起严重焦虑等情绪障碍的话，就是一种正常的表现。但是，一旦发展到了影响生活、折磨精神的程度，就成为了强迫症。

强迫症

强迫症（Obsessive-compulsive disorder，OCD）属于焦虑障碍的一种，是一组以强迫思维和强迫行为为主要临床表现的神经精神疾病，其特点为有意识的强迫和自我反强迫并存。一些毫无意义甚至违背自己意愿的想法或冲动会反反复复侵入患者的日常生活。患者虽然极力抵抗这些想法或冲动，但始终无法控制，二者强烈的冲突使患者感到巨大的焦虑和痛苦，影响学习工作、人际交往甚至日常生活。

强迫症最早出现在17世纪，在那个时期，强迫行为被认为是纯粹存在于宗教框架内的，因此有强迫症的人被认为是被某种外部力量所控制，比如魔鬼。所以，那时候人们经常使用驱魔驱邪的方法治疗强迫行为。莎士比亚在其戏剧《麦克白》中描绘的麦克白夫人就是一个强迫症的写照，她试图通过反复洗手来摆脱内疚。

美国《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）将强迫症、躯体变形障碍（body dysmorphic disorder）、囤积障碍（hoarding disorder）、拔毛癖（trichotillomania（hair pulling）disorder）、抠皮障碍（excoriation（skin-picking）disorder）、物质/药物所致强迫及相关障碍（substance/medication induced obsessive-compulsive and related disorder），其他医学情况所致强迫及相关障碍（obsessive compulsive and related disorder due to other medical conditions）、其他特定的强迫及相关障碍（other specified excessive compulsive and related disorders）和非特定的强迫及相关障碍（unspecified obsessive-compulsive and related disorders）（比如聚焦于躯体的重复性行为障碍、强迫嫉妒）等9种疾病整合成一个独立的疾病诊断新分类——强迫及相关障碍（obsessive-compulsive and related disorders）。

DSM-5将强迫症定义为一种强迫性的存在。强迫思维（obsessions）是当前的和持续存在的观念、思维、冲动或表象等认知方面的症状，它们通常是侵入性的和不必要的；而强迫行为（compulsions）是指重复性的行为，指一个人为了对抗强迫思维或在受到某种困扰时，根据必须严格遵守的规则而被迫做出的行为。

强迫思维和强迫行为非常多样化，比如：与污染有关的强迫思维和强迫清洗行为；与对称有关的强迫思维和强迫排序、计数和摆放行为；禁止或禁忌想法（例如与攻击、性和宗教有关的强迫思维及强迫行为）；伤害（例如，害怕伤害自己或他人等躯体有关的强迫观念和强迫检查行为）等。强迫症通常是躯体变形障碍或广泛性焦虑障碍等其它疾病的表现。有多达50%的强迫症患者会出现自杀念头。强迫症与生活质量下降以及社会和职业成就水平降低相关。

据估计，强迫症的终生患病率为1.2-1.8%，可对患者和直系亲属的生活质量造成重大损害。针对强迫症患者提供的治疗方案非常有限，主要包括药物治疗以及各种形式的认知行为干预。强迫症的药物干预通常涉及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），但有证据表明强迫症患者通常对这一药物治疗反应不佳，并且有一种观点认为在强迫症中使用SSRI最多只能起到缓和作用。

近年来，人们一直关注探索肠道健康与心理健康之间的联系。肠道菌群可通过炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）或干扰神经递质信号转导来影响心理健康。有研究报道，强迫症患者的HPA轴活性增加。一般来说，HPA轴和交感神经系统参与调节应激激素肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇的水平。与正常对照相比，强迫症患者中也检测到促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的水平增加。肠道菌群可以影响HPA轴的活性，调节肠道菌群可以改变HPA轴的反应。一些研究也开始表明，益生菌可以调节强迫症的某些症状。

肠脑轴

近年来，大脑和肠道之间的联系引起了科学界的广泛兴趣。大脑和肠道之间的复杂相互作用整合了神经、内分泌和免疫信号，涉及中枢神经系统、自主神经系统和肠道神经系统。应激和情绪可以自上而下的调节胃肠道功能，胃肠道功能紊乱也可以自下而上的影响我们的大脑和情绪调节。例如，应激和抑郁等情绪因素可以通过肠脑轴影响慢性胃肠道疾病的进程。炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）以及肠易激综合征等肠道疾病与肠道菌群组成的变化有关。此外，这些慢性肠道疾病往往也伴随有精神疾病共病，包括焦虑和抑郁。因此，肠道微生物可能参与肠脑轴的功能反应，在肠道和大脑的信息交流中发挥重要作用，从而提出了“微生物-肠-脑轴”的概念。

肠道微生物可以通过直接和间接途径影响大脑功能和行为，比如：产生神经递质；激活肠内分泌细胞释放肠道激素；激活肠道神经系统并通过迷走神经“自下而上”的神经通路影响大脑；通过粘膜免疫细胞释放的细胞因子激活免疫系统。

1、产生神经递质

肠道中的一些肠道细菌可以产生一系列与精神疾病有关的神经递质，比如：念珠菌、链球菌、埃希氏菌和肠球菌可以释放5-羟色胺；芽孢杆菌和沙雷氏菌可以产生多巴胺；乳杆菌和双歧杆菌可以产生γ-氨基丁酸（GABA）；埃希氏菌、芽孢杆菌和酵母菌可以产生去甲肾上腺素；乳杆菌和芽孢杆菌可以产生乙酰胆碱。肠道微生物产生的这些神经递质可以诱导肠道上皮细胞释放调节肠道神经系统内神经信号传导的分子，或者直接作用于传入神经轴突。

2、肠道激素释放和HPA轴

一直以来，人们都在关注应激对肠道菌群和中枢神经系统功能方面的影响。HPA轴是中枢应激反应系统，其活性可以影响肠道菌群组成。许多啮齿类动物研究都表明，母子分离应激、拥挤应激、热应激和声音应激等都会对肠道菌群组成产生负面影响。同时，研究也发现，无菌小鼠的HPA轴应对心理应激的反应性增强，这也表明肠道菌群在调节HPA轴活性和应对应激反应中的重要作用。

肠漏被认为是应激诱导的免疫系统和HPA轴激活的可能作用机制之一，也就是说肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，导致肠道细菌及其代谢产物的易位增加，肠道中一些本不该进入血液的物质穿过肠壁进入血液循环。更具体地说，肠道通透性增加会导致血液中细菌脂多糖的增加，可引发免疫和炎症反应，表现为全身性的促炎细胞因子水平增加。在抑郁症和精神分裂症患者中都观察到了肠道细菌的易位增加，表明肠漏的存在，由此而引起免疫激活或慢性炎症被认为是导致精神疾病发生的共同病因之一。大量研究表明，肠漏可以通过补充益生菌得到改善。

3、通过迷走神经“自下而上”的神经传递影响大脑

迷走神经具有传出和传入功能。由于其近80%的神经纤维具有感觉功能，它在向中枢神经系统传递人体器官信息方面发挥着重要作用。此外，肠道菌群和益生菌对大脑功能的许多影响是依赖于迷走神经的。例如，长双歧杆菌可以纠正感染性结肠炎小鼠的焦虑样行为；然而，迷走神经切断后，益生菌对焦虑样行为的影响消失，表明迷走神经对益生菌的抗焦虑作用是必需的。同样，也有研究发现鼠李糖乳杆菌可以减少小鼠的焦虑和抑郁相关行为，而这种作用在迷走神经切断的小鼠中不存在。

4、免疫激活和炎症反应

肠道菌群的另一个重要作用是塑造宿主的免疫系统。无菌小鼠表现出免疫系统发育的缺陷，几乎没有免疫活性；然而，免疫功能可以在重新定植肠道细菌后得以恢复。某些微生物的定植甚至可以恢复肠道中B 淋巴细胞和T淋巴细胞的全部功能，这是适应性免疫系统的主要活性成分。

肠道菌群在调节肠道免疫中也发挥着重要作用，对于维持肠道相关淋巴组织的成熟、IgA的分泌和重要抗菌肽的产生等功能至关重要。肠道细菌可以通过与先天免疫系统细胞上的Toll样受体结合与宿主进行交流。这些相互作用可以激活重要的细胞内信号通路，调节细胞的生存、繁殖、凋亡和炎症反应等过程。更具体地说，TLR相互作用是触发细胞因子产生的第一步。调节肠道菌群组成能够影响系统性细胞因子的水平，因此肠道菌群可能通过影响这些细胞因子来实现其对行为的影响。宿主的免疫系统也可以通过释放抵抗各种病原微生物的分子来控制肠道菌群的组成。

益生菌已被广泛用于调节肠道菌群失调。益生菌对情绪和焦虑的有益影响也可以解释为由于细胞因子产生的变化对免疫反应的影响。例如，各种益生菌菌株可以降低外周促炎症的IL‐1β、TNF‐α、IL‐6和IFN‐γ的水平。除了调节这些这些细胞因子的产生外，益生菌也可能通过促进T细胞的产生而发挥免疫调节作用。

益生菌与强迫症

虽然目前大多数关于肠道微生物与精神疾病关系的研究都与焦虑和情绪有关，但是由于焦虑也是强迫症的主要特征，因此我们有理由相信强迫症也与肠道菌群有着或多或少的关联。

目前关于肠道微生物与强迫症相关的研究还很缺乏。2014年，美国理海大学的研究人员发现补充益生菌鼠李糖乳杆菌可以缓解小鼠的强迫症行为。在本研究中，研究人员通过给小鼠腹腔注射一种5-羟色胺受体1A/1B激动剂RU24969诱导小鼠强迫症样的行为；据报道，RU24969及其类似物也可以诱导小鼠的焦虑反应，5-羟色胺受体1B激动剂也会加重人类的强迫症行为症状。在本研究的第一个实验中，研究人员发现给小鼠预先补充益生菌2-4周可以明显缓解RU24969诱导的强迫症样行为。在第二个实验中，另一组小鼠被纳入该分析，这些小鼠预先接受氟西汀四周，这是强迫症的首选药物治疗；结果发现益生菌和氟西汀都可以缓解小鼠强迫症样的行为，而且益生菌的作用可以与氟西汀相媲美。

另有研究发现，给健康人补充瑞士乳杆菌和长双歧杆菌30天，可以降低在焦虑和抑郁量表（HADS）中的总评分以及在霍普金斯症状自评量表（HSCL-90)中的总体严重程度指数。随后的分析也发现，益生菌可以降低HSCL-90中的强迫症症状评分。从目前的这些证据我们有理由认为，肠道菌群失调可能参与强迫症的发生，强迫症的发病可能可以通过肠道菌群、炎症反应和HPA轴之间的沟通交流来解释。

免疫系统在强迫症中的作用也一直备受关注。越来越多的研究也发现，急性或慢性感染以及感染后的免疫反应引起的炎症过程可能参与强迫症的病理发生。大约20年前，强迫症被发现与链球菌感染有关，一些儿童在A群β-溶血性链球菌感染后会突然出现神经精神障碍，通常是强迫症或抽搐。链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus）被用来描述这种现象，简称PANDAS。PANDAS的特征是在A群β-溶血性链球菌感染后，强迫症样的症状以及运动性抽搐和声音抽搐急性加重。

PANDAS的病理生理学可能涉及抗链球菌抗体和基底神经节蛋白之间的交叉反应，但具体作用机制仍不清楚。此外，影像学研究显示，与对照组相比，PANDAS儿童大脑双侧尾状核和豆状核中转运蛋白受体增强，表明存在小胶质细胞激活的神经炎症。尽管关于PANDAS的病因仍存在争议，但是PANDAS的强迫症症状和强迫症的症状之间在临床上似乎存在着部分重叠，这似乎表明它们之间存在着某些共同的发病机制。

除了A群β-溶血性链球菌感染以外，其它感染性疾病也可能参与强迫症的发病。比如，一些研究也发现博纳病病毒（Borna disease virus）和刚地弓形虫感染与强迫症相关。博纳病病毒是一种负链RNA病毒，可引起动物行为紊乱；博纳病病毒影响强迫症患者行为和神经生理紊乱的过程尚不清楚。弓形虫脑炎是弓形虫感染中枢神经系统的常见表现，弓形虫最常见的感染区域是大脑半球，其次是基底神经节、小脑和脑干，而基底神经节参与了强迫症的发生。与健康对照相比，强迫症患者中抗刚地弓形虫IgG抗体水平明显升高。这些发现提示免疫系统和强迫症发生之间可能存在关联，强迫症患者的免疫参数值得进一步研究。

一系列研究调查了强迫症患者的血液循环细胞因子的水平，强迫症患者的血浆IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和TNF‐α的水平显著升高，表明强迫症患者炎症反应的失调。由于肠道菌群可通过免疫失调影响炎症过程，反之亦然，因此我们有理由推测强迫症与肠道菌群之间是密切联系的。

大部分关于焦虑的肠脑连接的研究关注的是HPA轴活性的增强。有趣的是，在强迫症患者中也有报道称HPA轴的基础活性升高，这使得我们有理由相信关于焦虑与肠道菌群相关的研究发现也同样适用于强迫症。强迫症患者脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素水平升高。应激可以增加HPA轴活性，同样生活压力的增加也可以导致强迫症的发生或恶化。

肠道细菌能够产生自己的神经递质，益生菌也具有产生神经活性物质的能力。例如，乳杆菌和双歧杆菌可以产生γ-氨基丁酸，一种主要的抑制性神经递质。口服婴儿双歧杆菌可以增强5-羟色胺的前体色氨酸的水平。这是非常有意思的，因为强迫症的首选治疗药物5-羟色胺再摄取抑制剂也是通过增加突触中5-羟色胺的水平来发挥作用的。因此，益生菌也可能通过产生或调节神经递质水平发挥治疗强迫症的潜力。

结论

由于目前强迫症的治疗方法不够理想，强迫症的病理生理学和病因学尚不明确，我们还很有必要探索可能与这种慢性致残性疾病有关的其它病因学途径。越来越多的证据表明肠道微生物以及肠脑相互作用可能在精神疾病的发展和进程中发挥重要作用。许多研究清晰地揭示了肠脑轴功能变化与行为改变之间的联系，尤其在情绪和焦虑障碍方面。因此，调节肠道菌群和肠脑相互作用的治疗方式可能对许多精神疾病的治疗更加有效，包括强迫症。然而，值得注意的是，该领域目前仍处于初级阶段，还需要进行更多的研究来阐明肠道菌群在心理健康方面的可能作用。尽管很多研究表明了肠道菌群与焦虑和抑郁之间的联系，但是关于肠道微生物与强迫症的研究仍非常缺乏，因此迫切需要了解肠道菌群与强迫症的联系。有限的动物模型和小型人类研究数据表明，补充特定益生菌菌株可以帮助缓解强迫症行为。这些发现将成为强迫症研究新方向的催化剂，以肠道菌群为靶点的益生菌干预可能是治疗强迫症的一种强有力的辅助手段。