【垂体柄增粗】垂体柄增粗相关疾病——上海华山医院诊疗经验
文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2020,36(07) : 569-571
作者：吴蔚 姚振威 王镛斐 潘力 汪洋 丁天凌 叶红英 李益明
正文
垂体柄增粗临床上可出现不同程度的下丘脑促激素、抑制激素、抗利尿激素不足的症状，如中枢性尿崩症、垂体前叶功能减退等。垂体柄增粗是疾病发生发展的一个阶段，其病变谱相当广泛，病因包括三大类：先天性疾病、炎症/感染性疾病及肿瘤性疾病，而每一大类疾病中又包含有很多不同的病种，病因纷杂，临床诊断存在挑战[1]。
我们对2007年至2014年复旦大学附属华山医院159例影像学报告提示垂体柄增粗(冠状面横径>3.5 mm)患者的临床资料进行回顾性分析[2]，发现64.2%(102例)患者为女性，男性∶女性比例为1∶1.79，中位起病年龄为23岁(四分位数范围15～36岁)，其中36.5%(58例)患者未成年(≤18岁)起病。女性患病年龄存在2个高峰，分别为15～20岁和30～35岁，而男性患病高峰在15～20岁，提示青少年期和女性育龄期是垂体柄增粗的相对高发年龄段。与国内同类研究相比，上海交通大学医学院附属瑞金医院[3]报道的325例垂体柄增粗患者中男女比例及起病年龄均与我们的报道相仿，而在北京协和医院[4]的报道中，儿童垂体柄增粗患者男女比例相当，成年患者中女性比例略高，为57.4%。
垂体柄增粗患者的首要临床表现为多饮多尿(发生率达56.6%)，其次为性腺功能障碍(23.2%)，20岁以下患者中11.6%表现为生长障碍[2]。在接受了垂体功能评估且资料可获得的垂体柄增粗患者中，34.8%(24/69)在就诊时存在垂体肾上腺轴功能减退，19.2%(15/78)存在垂体甲状腺轴功能减退，37.1%(26/70)存在垂体性腺轴功能减退，45.2%(14/31)存在垂体生长激素轴功能减退，42%(33/79)存在催乳素升高[2]。所有患者中49.5%存在至少1种垂体前叶功能减退，56.6%经禁水加压试验或典型临床特征明确诊断为中枢性尿崩症。国内同类研究中，北京协和医院[4]报道的垂体柄增粗病例中以尿崩症起病的比例及垂体前叶功能减退的比例与我们的数据相仿，但瑞金医院[3]报道的病例中以多饮多尿症状起病者仅占22.8%，可能与其病例中30%患者无明显临床表现，仅为影像学检查意外发现垂体柄增粗有关。此外，我们发现起病年龄较小是垂体柄增粗患者发生垂体前叶功能减退的相关因素，性别与垂体柄增粗患者垂体前叶功能减退无明显相关性[5]。
根据鞍区磁共振成像(MRI)表现，我们将垂体柄增粗患者分为3组：单纯垂体柄增粗组(55.3%)、垂体柄增粗合并垂体饱满组(32.1%)、垂体柄增粗合并其他鞍上病变组(12.6%)。将3组的临床特征进行比较，垂体柄增粗合并垂体饱满组多以性腺功能障碍为主诉，而另外2组则以多饮、多尿为主要起病症状。3组垂体前叶轴功能减退数目差异无统计学意义[2]。
明确垂体柄增粗的病因诊断对制定下一步治疗策略具有重要意义，但极具挑战性。我们回顾分析的159例垂体柄增粗患者经临床评估后31.45%予以对症治疗；16.35%行放射治疗；3.14%行免疫抑制治疗；6.92%行手术活检，病理示生殖细胞瘤2例，组织细胞增生症1例，颗粒细胞瘤1例，垂体瘤7例；11.3%未治疗，定期随访；30.84%诊疗资料缺失[5]。对临床或病理诊断为肿瘤性疾病与非肿瘤性疾病患者的临床特征进行比较，发现肿瘤性病变组起病年龄较小、垂体性腺轴和垂体GH轴功能减退比例更高(表1)。然而，瑞金医院报道的70例经病理明确诊断的垂体柄增粗患者中，炎症组中枢性尿崩症、垂体性腺轴功能减退及高催乳素血症比例均高于肿瘤组，这与炎症组患者垂体柄宽度显著大于肿瘤组有关[3]。但是，亦有国外研究报道非肿瘤性垂体柄增粗患者垂体柄宽度小于肿瘤性病变者[6]。由于我们的研究中垂体柄宽度数据缺失较多，因此未对2组垂体柄宽度进行比较，不排除2组垂体功能减退比例的差异与垂体柄宽度有关。另外，过去我们对垂体柄增粗患者的活检率较低，但近4年来随着我们垂体疾病多学科团队的建设，我们对诊断不明的垂体柄疾病活检率逐渐提高。结合国外文献，对于垂体柄宽度>6 mm、存在中枢性尿崩症和(或)垂体前叶功能减退、影像学上疾病进展、经过详细评估仍诊断不明且无其他可供活检的部位时，应考虑行垂体柄组织活检[7,8]。当存在可疑外周病灶时，应优先行外周病灶活检。
不同病因的垂体柄增粗患者临床转归及预后各不相同。我们对44例垂体柄增粗患者跟踪随访了6～60个月，其中20例接受对症治疗，有9例(20.5%)垂体柄增粗减轻，6例保持稳定，5例病灶增大；14例患者接受了放射治疗，均表现为病灶缩小；5例接受免疫抑制治疗，其中4例病灶缩小，1例病灶不变；另外5例患者未接受任何治疗，在随访期间垂体柄病灶保持稳定。值得注意的是，既往文献亦有报道部分垂体柄增粗患者可自发缓解或长期病灶无进展，然而具体的自发缓解率尚不明确。北京协和医院[4]报道38例病因不明的垂体柄增粗患者随访8.5个月后，17例(44.7%)病变好转，16例(42.1%)病灶稳定，作者未发现垂体柄增粗的自发缓解与年龄、性别、病变累及部位、垂体柄宽度及垂体功能等临床指标存在相关性。
在上述临床研究和开展内分泌科、神经外科、影像科等多学科(MDT)诊治基础上，本院制定了垂体柄增粗诊治临床路径(图1)，在全面系统的临床评估基础上多学科会诊，为患者制定诊治策略，并进行前瞻性随访和观察，近4年诊疗病例详细数据和经验有待进一步分析后分享。先分享几点体会：
注：AFP：甲胎蛋白；β-HCG：人绒毛膜促性腺激素β亚基；T-SPOT：结核感染T细胞斑点检测；ACE：血管紧张素转化酶
图1 华山医院垂体柄增粗诊治临床路径
1．影像学意外发现垂体柄增粗但未显示明确结节或肿块者，如垂体功能评估正常，随访；关注垂体功能出现异常症状者，再行进一步评估。
2．同时有松果体或基底节病灶者，或者青少年患者如果人绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白异常时，可临床拟诊生殖细胞肿瘤，行诊断性放化疗。由于生殖细胞肿瘤病理类型多样，治疗包括放疗和化疗，而不同病理类型治疗方案有所不同，建议尽可能取得病理诊断后MDT制定治疗方案。另外，由于活检的困难性和活检组织量受限，特别是疾病本身炎症细胞高浸润性，要警惕病理误判为炎症性病变。本院曾有1例首次活检诊断为炎症，按炎症行糖皮质激素治疗病灶缩小后再增大患者，重新活检确认为生殖细胞瘤；另一例随访中发现淋巴结肿大，淋巴结活检后确诊为朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)。
3．以往被认为是炎症性病变的LCH是垂体柄增粗的主要病因之一，特点为进展速度慢，多系统累及。在随访过程中，除了关注鞍区影像学变化，须同时评估全身器官。LCH患者垂体柄病灶可持续稳定，逐渐出现多系统、多部位累及。若发现其他部位病灶，行活检或穿刺风险和费用均低于垂体柄病灶活检。特别提醒，病理诊断肝脏LCH极具挑战性。同时LCH治疗方案复杂，宜组建包括血液科在内的相应MDT团队进行LCH诊治。
4．IgG4相关疾病可累及全身多器官，血清学IgG4的测定简单却是关键，全身评估同样重要。
5．对于初次诊断并规范化全身系统评估后未能明确病因的垂体柄增粗患者，垂体柄病灶的组织活检有助于明确病因诊断。应由神经外科垂体亚专科经验丰富的专家进行手术，并应尽可能对垂体柄深部的病灶进行取材，浅部组织可能无法真正体现病灶病理特征；如果病灶体积较大，建议多部位取材，因为单部位取材可能会遗漏一些不同病理的病灶，这种情况会发生于混合性生殖细胞肿瘤；垂体柄病灶往往体积较小，而且接近下丘脑，开颅手术活检非常困难，内镜经鼻手术活检优势明显。如病灶过小或患者尚不愿活检者，随访极其重要。
6．不管何种病因所致的垂体柄增粗，病因治疗后部分患者的垂体前后叶功能可恢复正常，特别是炎症性病变患者，如淋巴细胞性垂体炎、IgG4疾病、垂体脓肿、LCH等。垂体柄增粗患者诊疗全程需随访垂体各轴功能以调整治疗方案。
总而言之，垂体柄增粗病因多样，病因诊断和治疗极具挑战性。只有不断积累、总结和分享经验，我们才能逐渐提高诊疗水平。系统规范化评估、多学科合作和密切随访是提高诊疗效果和改善预后的关键点。
参考文献 （略）