药物合成工艺路线评价标准II—化学制药工艺学9

3 化学技术可行

在评价药物合成工艺路线的时候，化学技术可行是指：(1)工艺路线的反应条件温和、容易实现、易于控制，要尽量避免高温、高压或超低温等极端条件。(2)路线各步反应都稳定可靠，发生意外事件的概率低，产品收率和质量均有良好的重现性，最好是“平顶型”反应。

“平顶型”反应是指工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收益，可减轻操作人员的劳动强度和时间。“尖顶型”反应是指反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。实验室工艺路线很多都是“尖顶型”反应，而工业生产一般采用“平顶型”反应。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还需要做必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性试验，以阐明化学反应类型，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对“尖顶型”反应，在工业上可通过精密自动控制予以实现。

实例1

反应（2）是尖顶型反应，而反应（6）是平顶型反应，所以之前大部分工厂采用反应（6）。虽然反应（2）设备要求高、CO有剧毒，但其具有原子利用率高、原辅料廉价、“三废”少、反应可连续进行等优点，因此随着化工生产自动化控制技术的出现，现在已被工业生产所采用。

4 生产设备可靠

生产设备的选用与工艺条件密切相关。实用的工艺路线应尽量使用常规设备，最大限度地避免使特殊种类、特殊材质、特殊型号的设备，如高温高压设备、耐腐性设备、超低温设备等。

5 后处理过程简单化

分离和纯化等后处理过程约占50%的人工时间和75%的设备支持。因此在工艺路线选择时，一般会尽量考虑后处理过程比较简单的路线。压缩后处理过程的常用方法是采用“一锅煮”（one-pot）工艺：反应结束后产物不经分离、纯化，直接进行下一步反应，将几个反应连续操作。前体条件是：上一步所使用的溶剂和试剂以及产生的副产物对下一步反应的影响不大，不至于导致产物和关键中间体纯度的下降。一锅煮工艺的优点包括：（1）简化操作；（2）减少设备投资；（3）大幅度提升整个反应路线的总收率；（4）降低成本。

实例2：吡罗昔康的合成

吡罗昔康的合成路线包含了四个“一锅煮”的工序：（1）邻苯二甲酸酐经氨解、Hofmann重排、酯化制备邻氨基苯甲酸甲酯。这三步反应副产物较少，几乎不会影响主产物的生成，且三个反应都在碱性甲醇溶液中进行，故可以用“一锅煮”工艺。（2）邻氨基苯甲酸甲酯经重氮化、磺化和氯化制备2-氯磺酰基苯甲酸甲酯。此三步反应均需在低温和酸性条件下进行，最后生成的产物转入甲苯溶液中分离。（3）2-氯磺酰基苯甲酸甲酯经胺环化、酸析制备糖精。（4）糖精经成盐、N-烷基化、碱催化重排扩环和N-甲基化制备苯并噻嗪中间体。

实例3

如丁二酸酐酯化反应之后，再与氯化亚砜反应制备beta-乙氧羰基丙酰氯的反应工艺可分步进行，先酯化然后减压蒸馏后再进行酰氯化。分步工艺，不仅反应时间长而且需要减压蒸馏操作。通过研究发现把酯化和酰氯化两步合并，采用“一锅煮”的方法，同样可以得到高纯度（98%）和收率（74%）的beta-乙氧羰基丙酰氯，同时也减少了后处理操作。