【人物与科研】中科大王官武教授课题组JOC：机械研磨和无溶剂条件下芳基羧酸与芳基炔反应合成茚酮
导语
功能分子的绿色合成是有机合成化学的热点研究方向之一。目前，绝大多数有机反应都是在溶液相中进行，反应过程和分离纯化过程中易挥发有机溶剂的大量使用是有机污染物的主要来源，尤其是工业化放大量合成。因此，发展功能分子的绿色合成新方法具有重要意义和价值。近日，中科大王官武教授课题组利用无溶剂条件下的机械研磨技术，通过三氟甲基磺酸酐促进芳基羧酸和芳基炔的环化反应，高效构建了茚酮，并成功应用于构建含茚酮骨架的生物活性分子。相关成果在线发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01472）。
王官武教授课题组简介
课题组自成立以来一直从事富勒烯化学与绿色有机合成方向的研究。其中，绿色有机合成侧重于研究无溶剂机械化学反应，目前已经在构建富勒烯衍生物和功能有机小分子等领域取得了诸多成果。课题组已经在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Green. Chem.、Chem. Sci.、ACS Catal.、Research、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem.等期刊上发表论文240余篇。课题组目前有博士后1名、博士7名、硕士8名。
王官武教授简介
王官武，中国科学技术大学化学与材料科学学院教授。1983年9月—1993年6月在兰州大学化学系学习，分别获得学士、硕士、博士学位。1993年7月—2000年4月，先后在复旦大学、日本京都大学、美国肯塔基大学、芝加哥大学和耶鲁大学从事博士后研究。1999年度中国科学院“引进海外杰出人才计划”入选者。2001年度国家杰出青年科学基金获得者。2004年入选国家七部委首批“新世纪百千万人才工程”。2005年获“第七届安徽省青年科技奖”；2005年享受国务院特殊津贴；2007年获“药明康德生命化学研究奖”；2012年获Asian Core Program Lectureship Award；2017年获台湾科技部化学推动中心访问讲座（Visiting Lectureship）。现为《Mini-Reviews in Organic Chemistry》（2017-）副主编，《有机化学》（2007至今）、《Current Organic Chemistry》（2016.1至今）、《Materials》（2020.4至今）编委。2016-2020年连续五年在化学领域被评为“爱思唯尔中国高被引学者”。
前沿科研成果
机械研磨和无溶剂条件下芳基羧酸与芳基炔反应合成茚酮
茚酮骨架存在于许多天然产物和生物活性分子中，其合成吸引了有机化学家的浓厚兴趣（图1）。
图1. 含有茚酮骨架的天然产物和生物活性分子
（来源：J. Org. Chem.）
然而文献报道的合成方法通常需要过渡金属催化剂参与。2014年，清华大学席婵娟课题组利用三氟甲基磺酸甲酯超强的甲基化能力，诱导芳基腈和芳基炔环化，随后在酸性条件下水解得到茚酮（Chem. Commun. 2014, 50, 2775–2777）。受该无金属合成策略的启发，王官武课题组设想在温和的反应条件下，发展一种更绿色、更高效的茚酮合成新方法。三氟甲基磺酸根是一个非常好的离去基团，因此将有机底物用Tf2O处理转化为相应的三氟甲基磺酸酯后，反应活性大为增强，更容易实现有机化合物的转化。作者设想利用Tf2O作为活化试剂，使用更易得、更绿色的芳基羧酸为原料，经过对反应条件的优化后发现在无溶剂的机械研磨条件下，Tf2O和2,6-二甲基吡啶的组合可以促进芳基羧酸和芳基炔直接环化，以多达90%的分离产率得到茚酮（图2）。
图2. 合成方法对比
（来源：J. Org. Chem.）
作者对底物范围进行了拓展。首先，各种基团取代的芳基羧酸包括天然的胡椒酸都能很好地发生反应，以54−90%的产率获得相应的茚酮产物（图3）。
图3. 芳基羧酸的底物适用范围研究
(来源：J. Org. Chem.)
作者也考察了各类取代基团的芳基炔，发现其具有良好的官能团兼容性。值得一提的是，不对称的芳基炔2i、2j和2k表现出了极高的选择性，获得对应的产物3ai、3aj和3ak（图4）。而之前报道的过渡金属催化的合成方法对于这些芳基炔都给出较差或完全相反的选择性。
图4. 芳基炔的底物适用范围研究
(来源：J. Org. Chem.)
随后，作者对反应的实用性进行了研究。茚酮3hk对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR γ）具有激动活性，文献报道的此化合物的合成方法需要四步，总产率是20%（J. Med. Chem. 2006, 49, 4781–4784）。通过该机械化学方法，使用简单易得的苯甲酸1h和苯丙炔酸乙酯2k为起始原料，可以快捷实现3hk的无溶剂合成，缩短了该生物活性分子的合成步骤。作者还以模板反应为例，尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率（图5）。
图5. 克级反应
(来源：J. Org. Chem.)
为了评估该机械化学合成方法的绿色性，作者以茚酮3aa的合成为例，计算了相关绿色化学指标，例如化学产率（CY）、原子经济性（AE）、反应质量效率（RME）和环境因素（E factor），并与溶液相的合成方法进行比较（Chem. Commun. 2014, 50, 2775–2777）。通过比较，作者发现机械化学法合成茚酮的以上绿色化学指标都优于溶液相的合成方法，在反应的绿色化学指标上表现出了明显的优势（图6）。
图6. 绿色化学指标的比较图
(来源：J. Org. Chem.)
最后，作者提出了以下可能的反应机理：首先芳基羧酸在Tf2O和2,6-二甲基吡啶共同作用下，生成活性中间体A。A与芳基炔反应生成活性乙烯基阳离子B，同时生成的三氟甲基磺酸根作为其抗衡阴离子。最后，B发生分子内的Friedel–Crafts反应，得到茚酮3。对于重排产物3fa的形成，乙烯基阳离子物种B可能经历了分子内四元去芳构螺环化形成螺环阳离子物种C。酮基从本位碳迁移到芳环的邻位碳，得到两种区域异构体产物3fa和3ea。产物3ai、3aj、3ak和3hk的高区域选择性可以通过反应过程中可能的乙烯基阳离子中间体B的稳定性进行解释，与烷基和酯基相比，苯基更有利于稳定可能的乙烯基阳离子中间体B（图7）。
图7. 可能的反应机理
(来源：J. Org. Chem.)
综上，王官武教授课题组利用无溶剂条件下的机械研磨技术，通过三氟甲基磺酸酐促进芳基羧酸和芳基炔的环化反应，高效地构建了茚酮，并成功应用于合成含茚酮骨架的生物活性分子。该反应条件温和、效率高，各项绿色化学指标也都明显优于已报到的溶液相合成方法，为茚酮的绿色合成提供了一种可以选择的方法。合肥师范学院教师李亮为本文的第一作者，通讯作者为中国科学技术大学王官武教授。