全球首个BCMA CAR-T疗法！百时美施贵宝ide-cel在美国重新提交上市申请，治疗多发性骨髓瘤！
2020年07月30日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）与合作伙伴蓝鸟生物（Bluebrid Bio）近日联合宣布，已重新向美国食品和药物管理局（FDA）提交了idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的生物制品许可申请（BLA）。在欧盟监管方面，ide-cel的营销授权申请（MAA）于今年5月获得欧洲药品管理局（EMA）受理，并已启动加速评估。
ide-cel是一款在研B细胞成熟抗原（anti-BCMA）导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，开发用于复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的治疗，具体为：用于既往接受至少三种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的MM成人患者。在美国和欧盟，ide-cel分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。
今年3月，BMS和蓝鸟生物向美国FDA提交了ide-cel的原始BLA。但在5月中旬，FDA发布了一份拒绝受理通知书（refusal-to-file letter），拒绝受理BLA。FDA指出，经初步审查后认为BLA中的化学、制造和控制（CMC）模块需要进一步细节来完成审查。不过，FDA没有要求提供额外的临床或非临床数据。此次重新提交的BLA，提供了有关CMC模块的进一步详细信息，以解决拒绝受理通知书中指出的问题。
值得注意的是，同样在今年5月，BMS的另一款CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）BLA的审查时间被美国FDA延长了3个月，至2020年11月16日。在提交以及BLA被受理之后，根据FDA的要求，BMS向FDA提交了额外的信息，这些信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA认为需要额外的时间进行审查。liso-cel是一种自体、CD19导向的CAR T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。
美国FDA在2021年3月31日之前批准ide-cel、以及在2020年12月31日之前批准liso-cel，是BMS在2019年第四季度收购新基（Celgene）结束时发行的或有价值权（CVR）的必要里程碑。BMS表示，该公司致力于与FDA合作，以推进这2个CAR-T细胞疗法的申请，并实现CVR所要求的其余监管里程碑。
ide-cel监管申请文件基于关键II期KarMMa研究的结果。该研究中，128例先前接受过至少3种疗法且对最后一种疗法无效（根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]的定义，治疗60天内对治疗无应答或病情进展）的过度预治疗（heavily pre-treated，即先前接受过多种疗法）复发和难治性多发性骨髓瘤患者接受了ide-cel剂量水平为150-450 x 10E6 CAR+ T细胞治疗。这些患者，先前接受过的治疗方案中位数为6种，84%的患者对所有三种常用治疗方案均难治，包括免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38抗体；94%的患者对抗CD38抗体难治。中位随访时间为13.3个月。
该研究的详细数据在今年5月底举行的ASCO年会上公布，结果显示，研究达到了总缓解率（ORR）的主要终点和完全缓解率（CR）的关键次要终点。安全性结果与先前报道的ide-cel数据一致。具体数据为：所有剂量水平的总缓解率（ORR）为73%，其中33%的患者获得完全缓解（CR）或严格缓解（sCR）。中位缓解持续时间（DoR）为10.7个月，有CR或sCR的患者中位DOR为19.0个月。中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，有CR或sCR患者的中位PFS为20.2个月。所有达到CR或sCR且可评估最小残留病（MRD）的患者均为MRD阴性。
各亚组间观察到一致的临床意义的益处，几乎所有亚组的ORR均为50%或以上，包括老年和高危患者。总生存期（OS）数据继续趋于成熟，所有剂量水平的估计中值OS为19.4个月，12个月存活率为78%。结果支持ide-cel在150-450×10E6 CAR+T细胞的目标剂量水平上的有利风险预测。
ide-cel是第一个提交监管审批针对BCMA靶点以及用于治疗MM的CAR-T细胞疗法。BCMA是一种在多发性骨髓瘤(MM)癌细胞上广泛表达的蛋白质，这使其成为治疗这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。
ide-cel的原理是在患者的T细胞上嵌合BCMA的受体，其制备过程为：从每例患者的血液中分离获得T细胞，使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体对T细胞进行修饰，使T细胞表面表达BCMA受体。治疗时，MM患者先接受2种化疗药物（环磷酰胺和氟达拉滨）预处理，以杀死患者体内现有的T细胞，随后输注bb2121，一旦输注回患者体内，ide-cel就开始寻找并杀死表达BCMA的细胞。
ide-cel是百时美施贵宝和蓝鸟生物共同开发、共同推广和利润分享协议的一部分。双方的ide-cel综合临床开发项目包括用于早期治疗MM的多项临床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新诊MM。
除了ide-cel之外，BMS和蓝鸟生物也正在开发第二代anti-BCMA CAR-T疗法bb2127，这是在第一代CAR-T疗法ide-cel基础上进一步开发的产品，结合了一种PI3K抑制信号，可生产出一种富集“记忆T细胞”的CAR-T产品，这是一种寿命更长、更强效的T细胞亚群，具有改善的抗肿瘤活性。
BCMA为靶点的在研MM免疫疗法（来源文献—PMID：31277554）
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场预计2027年将达到290亿美元。
B细胞成熟抗原（BCMA）是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，BMS/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。
目前，葛兰素史克（GSK）BCMA靶向抗体药物偶联物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg剂量）正在接受美国FDA的优先审查、欧盟EMA的加速评估，该药用于治疗既往已接受过多种疗法（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂、一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。
belantamab mafodotin有潜力成为上市的首个BCMA靶向疗法。2017年，该药获得美国FDA授予突破性药物资格（BTD）以及欧盟EMA授予优先药物资格（PRIME），是被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。
来自关键II期DREAMM-2研究的数据显示，在既往过度预治疗（接受过的治疗方案中位数：7种）的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg剂量组的总缓解率（ORR）为31%（n=30/97），3.4mg/kg剂量组的ORR为34%（n=34/99），数据具有临床意义。来自DREAMM-1研究的数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治疗的ORR达到了60%。（生物谷Bioon.com）
赞 (0)