全球质子治疗临床试验二十年汇总分析
为了能够对当前质子治疗相关临床研究有深入的了解，同时为未来相关研究的开展寻找方向，来自美国加州大学David Geffen医学院、美国犹他大学Huntsman癌症中心和美国凤凰城和罗切斯特梅奥诊所放疗科的科研人员对登记在美国clinicaltrials.gov网站上的质子治疗相关临床研究进行了总结和整理。点击“阅读原文”，获取文章全文。
通过“质子束治疗（proton beam therapy）”、“质子放疗（proton radiation）”和“质子（protons）”三个关键词检索，在排除了“质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）”和“质子频谱（proton spectroscopy）”之后，共找到了1996年-2016年登记在clinicaltrials.gov上的152个临床研究。
★ 主要研究结果 ★
152个临床研究中，131个位于美国，占总数的82.6%；欧洲有10个，其中7个临床试验是德国开展的；亚洲共11个临床试验，其中9个在韩国。这些临床试验的中位和平均纳入患者量为55.8和112人，但截至本项研究，只有11个临床试验（7.2%）有了结果。
152个临床研究中，134个（88.2%）为开放标签（open-label）试验，仅有4个单盲试验，2个双盲实验，其余12个试验参数不明确。单组试验84个，对照试验55个。94项临床试验的终点是安全性和疗效。
研究涉及的肿瘤类型位置包括胃肠道系统肿瘤（n=32；21.1%）、中枢神经系统（CNS）肿瘤（n=31；20.4%）、肺癌（n=29；13.8%）、前列腺癌（n=19；12.5%）、肉瘤（n=15；9.9%）、乳腺癌（n=10；6.5%）、眼部肿瘤（n=8；5.3%）及其他（n=16；10.5%）。其中134个试验的初始治疗方法为质子治疗。
28项研究为质子治疗与其他类型放射治疗方法的对照研究，比较不同放射治疗方法的疗效、安全性或疗效和安全性：11项研究为质子治疗与适形调强光子放射治疗的对照试验，8个研究为质子与光子放射治疗（并没有明确是哪种光子放射治疗方法）的对照研究，7项为质子与重离子治疗对照研究，2项为质子与射频消融治疗的对照研究。
只有72项临床研究（47.4%）注明了是随机临床研究（n=35）还是非随机临床研究（n=37）。
最多的是II期临床研究（n=95；62.5%），其次为III期、I期和0期临床研究。
随机研究中，III期随机临床研究有12个，涉及到的疾病类型包括前列腺癌（n=6）、软骨肉瘤（n=1）、脊索瘤（n=1）、肝细胞癌（n=1）、非小细胞肺癌（n=1）、食管癌（n=1）和头颈部肿瘤（n=1），如MD安德森癌症中心目前正在招募患者的口咽癌质子治疗临床试验，详情见质子中国往期报道《MD安德森质子vs光子调强治疗口咽癌随机对照试验正在进行》；其中9个研究在美国，2个在德国，1个在台湾。
大学、医院和科研机构资助了69.7%（n=106）的临床试验，这些临床试验通常会被标记为NGI，即非政府组织；27.6%（n=42）的临床试验由NIH（National Institutes of Health，国家卫生组织）和NGI共同赞助，而企业和NGI共同赞助的临床试验只有4个。没有任何一个临床试验是企业或NIH单独赞助的。从分析结果可以看出，NIH更喜欢参与中枢神经系统和肺癌的质子治疗研究（p＜0.01）和北美地区开展的临床研究（p<0.01）。
研究人员将试验的成功定义为：正在积极招募或已经完成。按照这个标准，这些试验中有129个是成功的，其中积极进行并招募的79个，正在进行但没有招募的37个，完成的研究13个。通过卡方检验，研究人员发现NIH和NGI合作是试验成功与否的影响因素，结果具有统计学意义（p=0.02）。
通过对这些临床试验的分析，研究人员发现随着时间的推移，临床试验数量也在变化，近几年（2013-2015年）临床试验的数量呈下降趋势；目前登记的这些试验以II期临床试验为主，只有少量的III期随机临床试验；大学、医院和科研机构是开展临床试验的主要出资方，而企业对于临床试验的贡献非常小。
III期临床试验仅占所有质子治疗临床试验的9%，成本效益问题并不是导致III期临床试验数量过少的主要原因，Cox JD教授在2016年发表在红皮杂志上的一篇文章中指出，开展一项无偏见的质子治疗临床试验面临的问题之一是由于严格的报销政策限制，没办法保证参加临床试验的所有患者面临质子治疗和传统放疗有相同的选择机会。而为了解决这些问题，许多研究人员认为应该同时进行其他类型的临床试验，以获得更高质量的临床证据，如病例对照实验、队列研究等。阅读质子中国往期报道《Dr. James D. Cox：开展质子治疗临床对照试验所需解决的难题》，了解关于Cox教授2016年发表的文章。
影响质子治疗临床试验的一个重要因素是资金支持，来自企业的支持仅占所有质子治疗临床试验的3%，而对于其他类型的肿瘤相关临床试验，来自企业的支持高达42%。这一结果并不意外，因为保险公司对质子治疗的费用报销非常有限。这就导致明确质子治疗临床价值的重担全都落在了大学、医院和科研机构的肩膀上。
前瞻性临床研究数据可能是当前许多关于质子治疗应用的问题的最佳答案，因此增加前瞻性临床试验的数量固然重要，但资金支持、试验设计也同样起到至关重要的作用。质子治疗的发展需要更多的III期临床试验，需要精心设计的随机对照试验，也需要来自业内各方的更多支持。
当前，各界对于质子治疗的关注越来越多，也有越来越多的临床证据证明质子治疗在儿童肿瘤和颅底、脊柱肉瘤治疗方面疗效显著。2016年Leroy R等人在红皮杂志上发表的一篇文章指出，目前即便在儿童肿瘤质子治疗领域，也仍然缺乏高质量、前瞻性、长期临床数据。随着越来越多的质子中心在全球范围内投入使用，需要更多的临床证据支持质子治疗的发展和应用，质子治疗相关前瞻性临床研究势必会越来越多。（质子中国 翻译报道）
参考文献：Bismarck C. L. Odei,Dustin Boothe,Sameer R. Keole,etc.A 20-Year Analysis of Clinical Trials Involving Proton Beam Therapy