MR引导质子治疗的回顾与展望(三)：磁场中的剂量计算算法与基于MR的质子治疗计划
磁共振成像(MRI)能够在没有电离辐射、提供高软组织对比度的情况下实现快速实时成像。随着MRI结合钴-60源和直线加速器在临床上的应用，MRI结合质子治疗(MRiPT)越来越受到人们的关注。
将MRI和质子治疗(PT)整合到一个系统中，相比X射线，更有潜力提高粒子治疗的靶区精度，在MRiPT应用于临床之前，需解决以下问题：
1.MRI与PT系统之间电磁的相互作用会降低MRI成像质量和质子束质量。
2.MRiPT需要快速和精确的工作流程，用于治疗监控、自适应和患者特异性质量保证(QA)。
在MRiPT中，用于治疗的质子束在MR扫描仪的成像中心从PBS组件传输到患者，以及被传输到靶区时，都会受到洛伦兹力的影响。因此，在剂量计算过程中，必须同时考虑PBS组件与MR成像中心之间的非均匀磁场和均匀成像场。
在不同的蒙特卡罗环境下，已经模拟了磁场存在下笔形束在治疗区的传输。通常，在整合的每一步都通过求解带电粒子在穿透过程中能量损失时的相对论性洛仑兹方程来计算磁力。虽然通用的蒙特卡罗代码(Geant4)可以提供高精度的模拟，主要缺点是当需要低统计不确定性时，计算时间要以小时为单位来进行模拟。这是由于对物理过程的详细模拟，特别是核相互作用。与此同时，适用于医学的快速蒙特卡罗编码已经被开发出来，并表明这些细节并不总是必要的。最近，快速蒙特卡罗软件MCsquare被应用于质子和外部均匀磁场之间相互作用的影响。这种计算时间在几分钟内完成，并通过模拟和测量150 MeV质子通过最大磁场强度为0.5~1 T的电磁铁进行了验证。在MRiPT实时自适应4D应用中，剂量计算算法的速度可能成为一个基本特征。磁场中质子剂量计算和仅基于MRI的治疗计划的最终要求将取决于MRiPT的临床工作流程。
本文讨论了解决边缘磁场对质子束流传输影响的两种方法。一种方法是为特定的MRiPT设计使用一个专用的查找表，包含(测量)进入治疗区时不同能量的笔形束的偏转。另一种方法是，质子可以通过为特定MRiPT设计的三维磁场图进行传输，考虑到在每步传输中的偏转，等于通过非均匀边缘场进入均匀的MR成像场。两种方法的结合似乎更有希望：使用查找表来计算离患者较远的束流的偏移，依靠详细的三维磁场图对靠近MR扫描仪和病人的非均匀磁场进行分析。目前发表的MRiPT治疗计划研究大多忽略了边缘场的影响，只研究了成像场分量的影响。最近首次发表了一个包含边缘场分量的治疗计划研究。
如上所述，计算速度是剂量计算的一个必要的特征。尽管有专门的临床蒙特卡罗剂量引擎用于质子治疗，由于笔形束优越的速度和合理的精度，其优化和与计算仍然需要执行笔形束算法。MRiPT的第一个笔形束算法完全基于近似Bragg峰的解析和磁场引起的束流偏转。目前大多数笔形束算法都依赖于查找表，以便更好地调整测量数据。特别是当束流偏转较大时，穿透深度也会受到影响，导致Bragg峰的回缩。为了补偿这种影响并考虑磁场的影响，基于相对论洛伦兹方程的数值解整合了偏转计算，类似于蒙特卡罗编程。对于高磁场强度，取决于传输系统的能量分布，可能需要考虑一些额外的影响，例如由于光谱效应而导致的Bragg峰畸变。
目前为止，还缺乏使用临床TPS对磁场下剂量计算的验证以及综合治疗计划研究。一旦MRiPT装置的临床原型可用，需要对TPS进行开发和验证，使质子束通过磁场传输成为可能。TPS系统供应商引入的蒙特卡罗解决方案将有助于与MRiPT系统的三维磁场图整合。
用于剂量计算和治疗计划的MRI到CT的转换技术可以分为四种，(1)容积密度赋值；(2)图谱集映射；(3)体素转换；(4)深度学习技术。除了直接的MR到CT转换的方法外，本文还讨论了基于CT到MRI变形图像配准的方法。对于仅基于MR的光子治疗计划，最近的综述中已进行了广泛的研究和讨论。然而，需要更高霍恩斯菲尔德单位(HU)精度的仅基于MR的质子治疗计划文献有限(如表1所示)。一个主要的问题是，需要在生成的伪CT或类CT(sCT)图像上分离并预测正确的骨骼和空气的HU值。
基于上述原因，第一个MRI到CT的转化方法使用高度专业化的MR序列，例如超短回波时间(UTE)序列。而Koivula等人采用了单一的T1/T2*加权双梯度回波MRI序列。该方法中sCT图像通过在MR图像上手动勾画骨骼和软组织生成，然后应用两个特定位置的MRI来建立CT转换模型。Maspero等人在PT范围内采用并评估了获得FDA及CE认证的飞利浦sCT生成方法(MRCAT)。该方法采用双梯度回声序列和Dixon重建，结合约束形状骨骼模型和5种组织的体积密度分配来生成sCT。Spadea等人，首次对一种深度学习方法(U形卷积神经网络,Unet)在PT中进行sCT生成测试。15例脑部模拟肿瘤患者计划接受三种SFUD方案(如图4a所示)，测定的平均绝对误差(MAE)值：空气53 HU(空气)、44 HU(脂肪)、10 HU(脑脊液)、6 HU(白质)、8 HU(灰质)、119 HU(骨)和54 HU(全视野)。相对质子射程误差为0.14±1.11%。与此同时，Neppl等人研究利用深度2D和3D Unets生成头部sCT的可行性(如图4b所示)，2D Unet的MAE范围为82 HU到135 HU，3D Unet的MAE范围为82~147 HU，对于SFUD质子计划，通过(2%, 2 mm)伽马分析，2D和3D Unets的平均通过率分别为98%和97%。平均而言，对于两个Unets，超过90％以上的深度剂量曲线的射程一致性均优于2mm。Liu等人使用一种替代网络设计(3D循环一致对抗生成网络)在21例患者的肝脏区生成sCT。平均MAE为72.87±18.16 HU。在一个双质子束装置中，计划靶区(PTV)的DVH偏差低于1%，平均(2%，2 mm)伽马通过率为97%。平均射程偏差小于2 mm。
图4. a 从左至右：通过额窦进入的束流的HU和质子扩展Bragg峰(SOBP)的剂量分布图，SOBP剂量和剂量差在sCT计划上的二维矢状面分布，然后以2Gy的规定剂量在CT上传输。b 原始MRI、CT和使用2D Unet及3D Unet生成的脑部病例伪CT。在原始CT和两个伪CT上描绘了单一旋转机架角度的SFUD质子剂量分布。靶区用红色标记，95%等剂量线用绿色标记。
综上所述，尽管在仅基于MR成像的质子治疗范围内，目前所提出的方法尚未应用到临床中，但这些方法对不同的肿瘤部位都显示出了良好的结果，且与参考CT图像的偏差在临床上是可接受的。最初的研究集中在使用专用的MRI序列进行空气和骨骼分离(例如UTE)，最近的方法旨在利用标准的MRI序列(例如T1W)来促进临床应用。这种研究趋势还可以使序列的使用不易发生几何畸变(例如在患者轮廓处)，这对于准确估计质子剂量非常重要。在转换技术方面，研究重点更多的转移到深度学习技术的应用上，这种技术理论上可以处理任意MRI序列进行输入，并且在很短的时间内(数秒)提供具有连续HU值的精确sCTs，从而满足仅基于MR成像的在线自适应MRiPT工作流程的时间要求。
MRiPT的研究仍处于初期阶段，但目前已在揭示和理解影响图像和束流质量的MRI和PT系统之间磁相互作用、高精度预测和测量磁场产生的剂量效应、优化磁场存在下的IMPT剂量分布、直接从MRI信息中计算剂量分布以实现基于MRI的自适应工作流程四个方面取得了实质性进展。预计第一个MRiPT临床应用的原型系统可能在未来5到10年内出现。
要把MRiPT概念带到临床，硬件和软件都需要改进。还需进行以下几方面工作。磁铁设计必须针对预期的治疗进行优化，并且需要建立与PBS束流的磁解耦。磁场剂量计算和优化需要快速的软件方法。对于在线自适应再计划，需要开发快速和准确的仅基于MRI的治疗计划方法，并根据当前的临床标准进行验证，包括生成可靠的伪CT或类CT。这些方法需要针对基于双能或质子CT图像的质子束射程计算所提供的低水平不确定性进行测试。最后，还需进行大量的工作来开发简单的无旋转机架MRiPT原型系统，这些系统应有潜力在后期与旋转机架完全整合。这一发展将显著提高质子治疗的质量，特别是对移动肿瘤的治疗，并且有潜力超越目前MRiXT高精度立体定向放射治疗的适应证。(质子中国 编译报道)
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