炎症性肠病诊治新思路
炎症性肠病（IBD）是一类主要累及结直肠、回肠的特发性慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其发病机制尚未明确，可能与基因易感、肠黏膜组织免疫调节紊乱、肠黏膜屏障受损、肠道细菌改变、环境及精神因素等相关。慢性腹泻、腹痛、便血、营养不良、体重下降系其常见临床症状，但也有以肠梗阻、腹腔内脓肿和瘘管形成等并发症为首发表现就诊者。除了胃肠道表现外，IBD尚可累及其他器官系统，如骨骼肌肉系统、皮肤、眼、肝胆胰、血液系统等。本文结合近年免疫学、分子生物学、影像学及相关治疗手段的研究，以期阐述IBD诊治的新思路。
诊断
UC与CD临床症状相似，但也有各自特点，可特征表现指向性不高，导致很多患者常于发病数年后才被确诊，可能延误疾病的治疗。因此，结合多种检查技术以提高IBD的早期诊断率成为现今关注的重点。
1.1生物标志物
目前临床上常用的相关血清学检测指标有抗酿酒酵母抗体（ASCA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、Ｃ反应蛋白（CRP）、血小板（PLT）、白蛋白等，但没有一项指标可以确诊IBD及鉴别UC抑或CD。相比于CD患者，UC患者的pANCA多位于细胞核周围，而在其他疾病，甚至正常人群中也可有类似表现；CRP、PLT、白蛋白等可因急性炎症反应而有相应表现，但都缺乏特异性。
有学者发现IBD患者肠道中肠杆菌科、胃球菌科、脱硫弧菌属丰富，柔嫩梭菌群、毛螺菌群、嗜黏蛋白阿克曼菌相对较少，而肠道菌群的结构改变常伴有相关代谢产物的变化，可通过检测粪便标志物加以阐述，如目前临床上较多使用的两个排泄物指标——钙卫蛋白和乳铁蛋白。
钙卫蛋白在肠道出现急性炎症时可由外周迁移至炎症部位，且其浓度与肠黏膜中的嗜中性粒细胞浸润成正比，室温下可稳定储存１周，能抵抗细菌的降解利于临床检测。结合钙卫蛋白含量和内镜下病情活动的评估情况，可较好反映IBD的活动度，而且已被瑞士IBD疾病活动管理指南纳入。Roceth等通过回顾性观察临床缓解IBD患者的内镜结果及粪便钙卫蛋白的检测值，发现将钙卫蛋白值＜250μg/g用于评估CD患者黏膜愈合的敏感性和特异性分别为94％、62%。有报道钙卫蛋白相对于CDAI评价CD的活动度是一种更好的选择，疾病复发时钙卫蛋白的改变可能要早于CDAI。
乳铁蛋白是由活化的嗜中性粒细胞表达的铁结合糖蛋白，与钙卫蛋白一样，具有较高的稳定性，可以用于判定IBD的活动度以及IBD与IBS的鉴别，但同样不能将CD与UC区分开。此外，近几年还发现S100A12、粒细胞弹力蛋白酶及M2-PK等与IBD关联，但对IBD的敏感性和特异性都不尽如人意。目前，就IBD的诊断而言，影像学、内镜及病理学检查仍然非常必要。
1.2影像学检查
IBD诊断可运用Ｘ线、超声以及计算机断层扫描造影（CTE）、磁共振小肠造影（MRE）等影像学检查。CTE若见肠壁结构改变，如肠腔强化、增厚、分层，直小血管充血（“梳状标志”）、肠外表现则考虑为活动性CD。若肠腔强化及肠壁增厚同时出现则敏感性更高。对于肠腔炎性狭窄及纤维性狭窄，CTE亦有较好的分辨能力，有助于制定适宜治疗方案及恰当的预后评估。MRE无电离辐射且能描述肠运动和弥散加权成像。肠壁增厚、黏膜强化、肠系膜充血水肿和肠系膜周围淋巴结肿大都是IBD在MRE中的典型表现。35例超声诊断UC和CD的前瞻性研究的诊断符合率分别为83.3％及91.3％，结合多普勒超声判断UC和CD活动性的准确率分别达100％及91.3％，因此，肠道超声检查值得重视。
1.3内镜检查
内镜检查常是IBD诊断过程中的关键步骤。UC患者内镜下常表现为充血水肿、渗出、糜烂和溃疡等。CD患者内镜观呈节段性、非对称性的黏膜炎性表现，纵行溃疡和铺路石样改变为其特征。CD病变可累及全消化道，上消化道内镜及小肠镜也需视情况实行。超声内镜（EUS）和共聚焦激光显微内镜检查（CLE）近年也因各自的优点而被用于辅助IBD的诊断。
Ellrichmann等研究发现全层肠壁厚度（TWT）的增加对于活动性IBD具有预测价值。运用EUS测量61例健康对照的肠壁总厚度、黏膜层、黏膜下层厚度，分别是1.71±0.02mm、0.82±0.03mm及0.87±0.03mm。82例IBD患者，其中45例UC、37例CD，结果提示处于IBD急性期患者的TWT为3.51±0.15mm，其中UC为3.26±0.12mm，CD是3.88±0.27mm，而缓解期IBD的TWT与健康对照组没有显著差异（TWTUC缓解＝1.64±0.04mm，TWTCD缓解＝1.76±0.02mm；Ｐ均＞0.05）。活动性UC EUS观呈黏膜层明显增厚，黏膜下层和固有层厚度正常。而活动性CD黏膜下层显著增厚，黏膜层和固有层增厚不明显。提示EUS可协助评估疾病活动度以及鉴别活动性UC与CD，但对IBD确诊意义不大。
共聚焦显微内镜（CLE）可在观察IBD患者消化道结构改变的同时对肠道功能特点进行评估，特别是对肠道屏障完整性的评价。通过CLE可发现IBD患者末端回肠上皮细胞间的间隙数量明显增多，导致荧光素从固有层的毛细血管经肠腔上皮屏障泄漏。通过CLE随访观察荧光素泄漏和隐窝直径评分，对判定IBD的病情复发、黏膜愈合等有一定参考价值。
02
治疗
以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为基础的传统IBD治疗方案目前仍是主流，对于轻中度活动性IBD患者，首选氨基水杨酸制剂，常用的有美沙拉嗪、莎尔福、颇得斯安。新型美沙拉嗪缓释胶囊（SPD476；Lialda/Mezavant）、Mesasal和Lpocol等可减少患者服药次数、提高依从性，部分已通过FDA在国外上市，但由于价格高昂，未在国内大规模使用。对于使用氨基水杨酸治疗效果不佳的IBD患者可应用糖皮质激素治疗。嘌呤类药物适用于激素无效或者激素依赖的患者，国内多首选硫唑嘌呤（AZA），欧美推荐的AZA剂量是1.5～2.5mg/kg·d，国内178例CD使用AZA的回顾性分析资料提示平均剂量在（1.24±0.16）mg／kg时即可维持小肠CD的黏膜愈合。甲氨蝶呤、他克莫司等其他免疫抑制剂常作为备选药使用。有学者证明他克莫司可使大多数激素抵抗型及重度UC患者在短期内达到临床缓解，且内镜表现（Mayo评分）、临床病情活动度（True-loveWitts评分）等皆有一定程度的好转。但由于缺少足够的临床数据及安全评定，其疗效及远期并发症还有待观察。中度CD患者建议激素联用AZA或甲氨蝶呤（MTX）。回顾性分析35例难治性CD患者，29例使用过AZA/6-MP，其中23例AZA/6-MP不耐受，6例AZA/6-MP无效，对于上述患者使用MTX 12周后进行疗效评估，28例患者出现临床应答，其中临床缓解18例（51.4％），临床改善10例（28.6％），显示MTX对难治性CD有一定疗效。而对于不能耐受氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂的患者，可考虑使用生物制剂。目前我国批准于临床使用的有英夫利昔单克隆抗体（IFX），国外用于临床的还有阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（CNTO148）、维多珠单抗（Vedolizumab）、那他丽珠单抗（Natalizumab）等。IFX可用于对传统药物无效或不能耐受的患者，此外，它还被用于重度UC的拯救性治疗以及促进CD患者瘘管愈合。阿达木单抗属于人源性肿瘤坏死因子单克隆抗体，与IFX相比不存在种属免疫原性的问题，FDA及欧盟已批准用于中重度UC患者。同时，最新临床研究表明对于儿童CD患者而言，在黏膜愈合上阿达木单抗亦具有积极影响。维多珠单抗是一种新型单克隆抗体，可以选择性作用于整合素α4β7，与抗TNF-α的疗效相似，且严重不良反应低于安慰剂组，已于2014年获FDA批准用于中度至重度活动性UC患者的维持治疗。Etrolizumab、托法替尼等目前处于临床试验阶段。
除传统治疗外，尚有微生态制剂、干细胞移植、催眠疗法等新兴治疗手段。近年，粪菌移植的临床应用方兴未艾，最初用于艰难梭菌腹泻治疗而被关注。粪菌移植对IBD患者有一定疗效，但因为接受度较低，推行存在困难。Petrof等研发了一种名为“Re-POOPulate”的粪菌移植替代物，能够提高患者的接受度，但仍存在诸如粪菌移植途径（口服、鼻胃管、灌肠）、粪菌搭配的比例、使用疗程等问题，需要进一步探索。
精神因素也是导致IBD发生发展的一个重要原因，故有学者采用催眠疗法辅助IBD患者的治疗。Ｗalker报道一项以12个月为一个观察周期，以终生患病率为观察终点的研究，将伴有焦虑及情绪紊乱的IBD患者与社区普通人群作对比，发现前者的终身患病率为27.2％，而后者的终生患病率为12.3％，提示负面情绪可能增加IBD的发病率和（或）加重疾病。催眠疗法可增加迷走神经的兴奋性，动物实验证明迷走神经兴奋具有一定抗炎作用，因而催眠疗法也可能具有同样功效。Peter研究组于1984年开发的肠导向催眠疗法（GHT）是一种特殊的医学催眠方法，最初被用于肠道功能紊乱的患者。Keefer和Keshavarzian首次证实GHT用于IBD治疗的可行性，其对IBD患者生活质量评分有明显改善，且无相关并发症发生。Miller和Ｗhorwell随访15例对激素治疗反应差的严重IBD患者，给予12个疗程的GHT治疗并完成随访（中位期5.4年），结果有2例患者对GHT治疗无效而转外科治疗，4例完全缓解，8例转为轻度活动期，1例处于中重度活动期，即12例（79.9％）生活质量评分得到改善。同时上述患者类固醇激素的使用量明显减少，60％患者甚至完全停用。KeeferL等观察54例缓解期UC患者使用GHT后维持1年以上临床缓解的可行性和依从性，结果显示这些患者疾病复发率为1.3次/年。治疗52周后，患者皆达临床缓解，78天时GHT组68％患者和对照组40％患者处于缓解期（Ｐ＝0.03），维持缓解1年的数据也有统计学意义（Ｐ＝0.04）。但在生活质量评分、药物依从性、压力感知或心理因素方面，各组数据并未随时间推移而有统计学差异。由此可见，对于缓解期UC患者运用心理干预治疗可以适当延长临床缓解。但目前关于该方法的研究仍处于小范围、小数据阶段，尚未推荐用于IBD的常规治疗。
干细胞移植因可改善遗传背景和（或）产生免疫调节作用而成为治疗IBD的一个新聚焦。目前研究主要涉及造血干细胞移植（HSCT）和间充质干细胞（MSC）移植。干细胞移植分自体和异体干细胞移植。1993年首例报道使用HSCT治疗合并非霍奇金氏淋巴瘤的CD患者获得了较好疗效。自体HSCT不能改变患者原有的异常干细胞，当致病条件满足时，疾病有复发甚至加重的可能。异体HSCT从机制上可使患者获得完全免疫重塑，且无自体异常干细胞导致疾病复发之虞，但异体来源细胞输注后有可能因其免疫原性发生相应的免疫反应而产生新的问题。MSC广泛分布于如骨髓、脂肪组织、牙髓、结缔组织及脐带等人体多种组织中，取材方便且具可选择性。目前认为MSC主要通过细胞粘连及旁分泌可溶性因子的方式产生免疫调节（抑制）作用。已于体外实验证明脂肪组织来源的MSC具有免疫抑制作用，在抑制外周血单核细胞增殖和IFN-γ产生的同时，增加了IL-10的分泌。Pérez-Merino等通过对比11只IBD患犬治疗前后的内镜评分（CIBDEI）及组织评分（HS）观察MSC移植效果，将治疗后CIBDEI及HS评分下降75％定义为缓解。结果发现4/11的患犬获得内镜下缓解，其余患犬CIBDEI评分亦明显下降（44.8％ VS 73.7％）；而HS虽然皆未达到缓解标准，但较治疗前平均下降约27.7％，整个过程未见相关不良反应。MSC移植对于人类IBD也有一定效果。Duijvestein等和Forbes等临床试验分别报道，CD患者静脉注射MSC治疗42天后，有2/7、7/15的患者获得内镜下改善。为了更好证明MSC治疗CD的临床有效性，目前正在进行一项多中心、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验。MSC被植入后的转归、细胞的最佳模式（包括注射的数量、理想的细胞来源）以及MSC发挥治疗作用机制等问题，仍是研究的难点。
03
展望
IBD从认识到被大家广泛关注约有百年历史，期间国内外学者对于诊断、治疗和随访等问题付出了不少心血。目前，传统治疗方案很大程度缓解了IBD患者的症状，减少了疾病的复发及并发症的发生。但IBD病因复杂，病情久治不愈时，常会出现药物依赖、药物抵抗，甚至药物无效等情况，其结果常使疾病治疗更加困难。所以在加强对IBD病因研究的同时，研发出更敏感的诊断指标、制定规范化的诊疗流程，并探寻出针对传统治疗欠缺良好应答或无效的IBD患者的新治疗手段也尤显重要。粪菌移植、催眠疗法、干细胞移植等为未来研究提供了新思路，可能让更多IBD患者受益。
来源：医学新知杂志.2017,27（4）