纤溶系统之组织型纤溶酶原活化剂t-PA
近年来，由于血栓性疾病的逐年上升，对溶栓药物的需求量逐年增加，使对溶栓药的研究成为热点，而又以对组织型纤溶酶原激活物（tPA）及其突变体、嵌合体的研究最多。
今天，我们就来一起了解一下什么是t-PA。
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t-PA又称纤溶酶原激活因子，是体内纤溶系统的生理性激动剂，在人体纤溶和凝血的平衡调节中发挥着关键性的作用。是人类血液中存在的两种纤溶酶原活化剂之一。血浆中的浓度很低，但几乎所有的组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高，但肝中无t-PA。
t-PA主要由内皮细胞合成，与血管性血友病因子vWF一起储存在Weibel-Palade小体中，其他细胞如单核细胞、巨核细胞、间皮细胞、肥大细胞、血管平滑肌细胞、心肌成纤维细胞、神经元也可合成t-PA。许多药物、物理因素及药物可影响t-PA产生。下肢静脉流体静力压增高时，t-PA的产生减少。
t-PA的半衰期很短，只有5-7分钟，在血浆中很快被清除。游离的t-PA通过肝脏内皮细胞及肝巨噬细胞的甘露糖受体被清除，与纤溶酶原活化抑制物-1（PAI-l）结合的t-PA是通过肝细胞的低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）清除。雌激素可诱导甘露糖受体表达，增加t-PA的清除率。
t-PA位于8p11-pI2，全长32.7kb，含14个外显子和13个内含子，cDNA含2530bp。
成熟的t-PA是一种含527个氨基酸的糖蛋白，分子量约为68-72kD。分泌至细胞外时，t-PA呈单链（sct-PA），但很容易被纤溶酶在精氨酸275-异亮氨酸276处水解，转化为由二硫键相连的双链t-PA（tct-PA）。二者的结构虽发生转化，但均具有酶切活性。二者生物学特征区别在于：
①单链t-PA与纤维蛋白之间的亲和力比双链高。
②双链t-PA的纤溶酶原激活能力比单链t-PA高10-50倍。
③双链t-PA被PAI-11灭活比单链快100倍。
tct-PA氨基端为重链，亦称为A链，竣基端称为轻链或B链。重链依次含有指状结构（Fl）、上皮生长因子（EG）区及两个环饼状区（KRl和KR2），氨基端可以是甘氨酸或丝氨酸。轻链是蛋白酶区，与其他丝氨酸蛋白酶有同源性（指状结构区，由6-43位氨基酸残基构成，此区的功能与t-PA和纤维蛋白结合有关。尿激酶无此结构区，故与纤维蛋白不能结合。如果用蛋白酶将t-PA氨基酸末端除去一个12kD的片段，则较野生型t-PA结合纤维蛋白的能力减弱。EGF区包括44-92位氨基酸，与人EGF同源，缺少此区，t-PA在血液循环中的清除减少，半衰期延长。环状结构区93-297位氨基酸构成2个这样的区域，与纤溶酶原K区结构同源。Kl区功能尚不清楚，K2区能与赖氨酸、纤维蛋白原结合和氨基己酸（EACA）结合。蛋白酶区由230个氨基酸构成，活性部位在组氨酸322、天冬氨酸371及丝氨酸478。酶区的结构与膜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶相似。
t-PA主要是将纤溶酶原的精氨酸561-缬氨酸562处肽链裂解，使其形成有活性的纤溶酶。在纤维蛋白存在的条件下，t-PA对纤溶酶原的激活作用较强，这是由于纤溶酶原和t-PA通过赖氨酸结合部位结合在纤维蛋白上，形成三体复合物。在少量纤溶酶的作用下，纤维蛋白部分被消化暴露新的赖氨酸残基，使t-PA和纤溶酶原更多地结合。纤维蛋白原及纤维蛋白的降解片段可促进t-PA对纤溶酶原的激活。
在某些细胞表面如内皮细胞、神经元、肿瘤细胞，t-PA也可激活纤溶酶原，因其存在膜联蛋白Ⅱ受体，该受体是纤溶酶原和t-PA的共同受体，这种结构有利于纤溶酶原的激活。另外，在细胞膜表面谷氨酸纤溶酶原必须转变为赖氨酸纤溶酶原才能被t-PA最大程度地激活。
t-PA在中枢神经系统的表达比较广泛，尤其在新皮质套、下丘脑、杏仁核、海马锥体神经囊泡中，在缺血外伤等情况下可以释放，其生理功能是促进轴突的生长、各种突触的可塑性、记忆及保护海马神经元对缺氧、葡萄糖所导致的损害。t-PA通过其指状结构及膜联蛋白激活小胶质细胞，后者是中枢神经系统中的免疫细胞。此外，t-PA-纤溶酶原系统能加强肝细胞的增殖能力。t-PA也可结合在纤维连接蛋白上。
病理性增高：表明激活纤溶酶原的能力增强，纤溶系统活性增高，主要见于纤溶亢进症、DIC等。
病理性降低：表明激活纤溶酶原的能力不足，纤溶系统活性减低，主要见于血栓前状态和血栓性疾病，如心肌梗死、心绞痛、脑血管病变、糖尿病、妊娠高血压症、深静脉血栓形成、肾病综合征等。
参考文献
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校稿人：张晓娟