【临床论著】脊柱Rosai-Dorfman病的诊断和治疗：系统性文献综述
文章来源：中华骨科杂志, 2020,40(22) : 1540-1548
作者：胡攀攀 韦峰 姜亮 于淼 周华 刘晓光 刘忠军
回顾性收集2010年至今的脊柱RDD的病案报告，采用系统性综述的方式，分别以'Rosai-Dorfman disease, spine'、'Rosai-Dorfman disease，central nervous system'、'Rosai-Dorfman病、脊柱'为关键词搜索中文和英文全文数据库。经筛选共纳入文献43篇，合计患者52例。确立研究内容后，研读文献并提取相应信息，归纳后录入相应条目，即构建脊柱RDD数据库，重点研究和报告脊柱RDD的临床特点、诊疗现状和预后情况，并运用统计学方式对数据进行分析。
Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease，RDD）在临床中较为罕见，最早于1965年被法国病理学家Destombes报告，后于1969年被美国病理学家Rosai和Dorfman详细报导其临床病理特点，并正式命名为窦组织细胞增生伴巨大淋巴细胞病[1,2,3]。目前，RDD的病因尚不明，既往研究表明其可能与病毒感染、自身免疫病或基因突变等因素相关，并已出现家族聚集性病例的个案报导[3,4,5,6,7,8]。全身多个器官均可能发生该病，且手术切除后仍有复发的风险[2,3]。常见于儿童和青少年，典型临床症状为无痛性淋巴结肿大，可伴有发热、消瘦、贫血、盗汗等非特异性症状。逾40%的患者出现淋巴结外器官或组织受累表现，常侵犯皮肤、呼吸道、眼周、鼻周、心肝肾等内脏器官、中枢神经系统、骨等[1,3,9,10,11,12,13]。亦有近20%患者无淋巴结肿大，仅表现结外受累症状。
脊柱RDD是一种较为罕见的脊柱肿瘤样病变，约占RDD病例的0.6%~1%[3,9,10,11,12,13]，可侵犯脊椎骨性结构、硬膜以及脊髓实质。临床和影像学表现无特异性，易与脊膜瘤、结核或化脓性感染、转移或原发性恶性肿瘤、硬膜外血肿、椎体血管瘤等混淆；术前极难诊断，绝大多数病例依靠术后病理确诊。治疗方面并无一致共识，是否手术以及术式选择多依据经验制定，预后效果并不明确。因此，本研究回顾了近10年的脊柱RDD病案报告，采用文献综述的方式，分析并汇报了该病的临床特点和诊疗现状，可在以下方面提供参考：①流行病学特点、临床症状；②影像学表现、病变部位分布；③治疗方案以及其预后情况。
资料与方法
一、检索方案
（一）检索数据库
设定文献检索的关键词组合为'Rosai-Dorfman disease，spine'、'Rosai-Dorfman disease，central nervous system'、'Rosai-Dorfman病、脊柱'。搜索的全文数据库包括Elseviver Science direct、Springer Link、John Wiley Interscience、OVID外文数据库和万方中文数据库。为保障纳入文献的质量，仅收录2010年1月以来的病案报告。
（二）文献纳入及排除标准
纳入标准：①研究对象：通过病理诊断为脊柱RDD患者；②干预措施：正常的临床诊断和治疗措施；③结局测量指标：病例随访时间、病灶复发或进展情况；④研究设计：个案报导和论著。
排除标准：①无法获取文献全文者；②非英文或中文报告者；③重复报告者，包括同一研究者在不同的文献中报告同一病例者；④文献综述、评论等无具体病例报告者。
数据库检索共获得相关文献653篇，Endnote软件排除重复文献130篇，根据题目和摘要飘出文献72篇，并排除无法获取全文的文献7篇，依纳入及排除标准22篇，最终纳入文献共计43篇，其中中文文献2篇，英文文献41篇（图1）。
图1 文献检索流程图。最终纳入文献43篇，其中中文文献2篇，英文文献41篇
二、信息分类与数据纳入
（一）研究内容
本系统性综述所研究的内容为：①脊柱RDD的临床症状，包括发病特点、症状表现、实验室检查、淋巴结病变情况等；②病灶分布，包括不同脊柱节段分布、脊椎或椎管受累分布等；③治疗方案，包括手术方案选择、辅助治疗方式；④预后，包括随访时间、局部复发或再发的情况。
（二）信息纳入
对纳入文献全文进行研读，并提取纳入文献的信息，依'研究内容'细分不同的条目进行分类统计。录入原则：文献中明确报告有或无该条目者，则予录入相应的信息或数据资料；文献中未提及该条目者，则予以空置。
信息纳入后对信息和数据资料进行分组比较和描述性统计分析，以数学分析的结果对研究内容进行解释和说明。
三、观察指标
设定本研究中RDD患者的观察指标，以评价其流行病学和临床症状特点。
①一般性病例资料，主要为患者的年龄、性别、术前病程及随访时间。
②临床表现，包括脊柱病灶局部症状、脊髓或神经损害表现和全身受累情况3个方面。
如病人出现脊柱病变节段以下的感觉或运动功能障碍，则认为存在脊髓或神经损害表现。
全身受累情况可记录为单纯脊柱病变或多系统病变：如纳入文献中明确记录仅有脊柱病灶，同时无多系统受累症状或影像学证据、无淋巴结病变者，定义为单纯脊柱病变；如纳入文献中出现多系统受累症状或影像学证据（包括淋巴结病变）即为多系统病变；无此方面记录者，视为缺失。
③病灶脊柱节段分布，以病灶在脊柱各节段位置分布，即为颈椎、胸椎、腰椎、骶椎和多发病灶。
④局部病灶范围，分为髓内病变、骨内病变、硬膜病变和混合病变。因硬膜内、外病变，在病理上均起源于硬膜，故合称为硬膜病变。
⑤诊治资料，诊断记录指标包括是否术前确诊、术前特殊检查（穿刺活检、PET-CT检查、CT扫描等）。治疗方面包括手术、激素和放化疗治疗、观察随访。规定手术病例中明确记录行脊柱病灶完全切除者，为病灶全切组；余为部分切除组。
⑥预后效果，亦采用分组记录的方式，包括病灶平稳或无复发组、病灶进展或复发组。规定在纳入文献随访时间内，脊柱病灶治疗后出现残余病灶增大、其他脊柱节段新发病灶、其他器官和组织的病灶进展和新发，为病灶进展或复发组；在随访时间内，残余病灶无进展、无其他脊柱节段或其他组织器官的病灶进展和新发病灶者，视为病灶平稳或无复发组。无随访信息者，视为缺失。
四、统计学方法
采用SPSS 20.0软件（SPSS公司，美国）对录入数据进行统计学分析，采用Lilliefors检验评估数据分布情况。对定量和计数参数进行概率和一般描述性分析，采用独立样本t检验和Pearson χ2检验（或Fisher精确检验）进行计量和计数参数的分组比较。因原文献未明确记录而无法录入的数据不参与统计学运算。检验水准α值取双侧0.05。
结果
一、一般性资料
共43篇文献纳入本研究（图1）[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53]，合计52例脊柱RDD，其中男34例，女18例，男女性别比例为1.9∶1。纳入病例的年龄为（32.1±17.1）岁（范围6~76岁）。52例中39例报告了随访时间，22例（56.4%，22/39）随访时间<12个月，中位随访时间为19.9（15.8）个月（表1）。
二、临床表现
52例中23例（44.2%，23/52）出现受累脊柱节段局部疼痛，38例（73.1%，38/52）出现脊髓或神经根损害表现，多器官RDD报告了19例（36.5%，19/52），无痛性淋巴结肿大6例（11.5%，6/52），实验室检查（包括血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白等）的结果异常者12例（23.1%，12/52）。
41例（78.8%，41/52）以脊柱相关症状为首发症状，其中1例为体检时发现，无临床症状。4例（9.8%，4/41）合并无痛性淋巴结肿大，6例（14.6%，6/41）报告有其他组织和器官受累的症状或影像学证据。11例（21.2%，11/52）以无痛性淋巴结肿大、或其他器官受累起病，其中4例（36.4%，4/11）在病程中出现了脊髓或神经根损害表现。
三、脊柱病灶的节段分布和局部范围
51例患者报告了病灶节段，其中颈椎包括上颈椎起病22例（43.1%，22/51），胸椎起病20例（39.2%，20/51），腰椎4例（7.8%，4/51），骶椎3例（5.9%，3/51）；颈胸合计82.4%。在47例报告病灶位置的病例中，硬膜起病25例（53.2%，25/47），骨内起病8例（17.0%，8/47），髓内起病5例（10.6%，5/47），局部多组织浸润9例（19.1%，9/47）。
四、诊治情况
脊柱RDD在CT、MRI检查上表现为占位性病变（图2），但并无特异性表现。41例以脊柱症状起病者，均无术前确诊RDD的明确记录，23例行CT引导下穿刺检查，但仍未确诊[23,30,33]。病理诊断依据为，致密胶原基质内伴多量巨大的组织细胞、小的浆细胞和淋巴细胞浸润，其中巨大组织细胞伴泡沫样胞浆，出现浆细胞进入组织细胞现象为其显著特点，但并不特异；特异性的免疫组化表征为CD68和S-100蛋白阳性、CD1a阴性[3]。
图2 男，64岁，脊柱Rosai-Dorfman病，首发症状为后背疼痛和双下肢麻木 A，B 术前MR检查示病灶位于T6硬膜外，T1WI等信号、T2WI稍高信号，同时可见T6棘突骨质受累 C，D MRI轴位片可见肿块占据胸脊髓背侧空间，胸脊髓受压严重 E，F 术前CT扫描示T6棘突骨皮质完整，松质骨无明显破坏（黄色箭头） G，H 行后路椎板切除减压、内固定融合术，完整切除椎管内硬膜外肿物，大体可见：边界相对清晰、呈黄色、质软（红色箭头）；术后免疫组织化学检查提示Rosai-Dorfman病
本研究中49例报告了治疗方案，其中41例进行了手术治疗，包括36例行单纯手术治疗（73.5%，36/49），5例手术联合辅助治疗（10.2%，5/49）；5例行放疗、化疗或激素治疗（10.2%，5/49）；3例（6.1%，3/49）给予对症治疗或随访观察。41例手术治疗的患者中19例行病灶全切术，余22例行减压或病灶部分切除术。
五、预后效果
纳入病例中41例报告了脊柱病灶的预后情况（表2），32例（78.0%，32/41）经治疗后局部病灶稳定或无复发，9例（22.0%，9/41）出现了局部复发或其他节段新发病灶。在41例中的36例手术患者中，复发进展者19.4%（7例），低于未手术者复发进展率（40%），但差异无统计学意义（P>0.05）。行放疗、化疗或激素治疗者中4例（50.0%，4/8）出现复发或脊柱新发病灶，两者无显著相关性（P>0.05）。
讨论
脊柱RDD的诊治困难，有复发和多系统受累的风险。梅奥诊所于2019年发布了成人系统性RDD诊断的共识和推荐流程，文献中该病归为组织细胞肿瘤[3]。但推荐的诊断共识和流程仅适用于系统性RDD，对于诊断脊柱RDD的指导意义有限。
一、脊柱RDD的临床特征
脊柱RDD无特征性临床表现，诊断需依靠病理检查。本研究发现，脊柱RDD多发于中年，男性多于女性（表1）。78.8%的病例以脊髓或神经根损伤或者病灶局部疼痛起病。以脊柱相关症状首发的病例均无术前确诊的报告，甚至行CT引导下穿刺仍无法诊断[23、30]，反映出目前脊柱RDD诊断的困境。RDD无特征性的临床表现，既往文献统计约80%的患者出现浅表淋巴结的无痛性肿大[1,3、9-10,16,18,20]，但本研究回顾脊柱RDD发现，仅有11.5%报告了有淋巴结肿大的症状，两者有显著的差别，暗示脊柱RDD可能有相对独立的病生理特点，需待进一步的疾病发生学、细胞生物学等方面的研究。
病灶的影像学方面亦无特征性表现，多以颈胸椎起病，超半数以硬膜起病（表2），MR检查上表现为T1等信号、T2稍高信号的相对均质的椎管内占位性病变。骨内病灶以松质骨浸润、溶骨性改变，极少数可出现病理性骨折[26]。故而，从临床表现和影像学检查方面来说，尚无法与结核或其他一般性感染、脊膜瘤、原发或者转移性肿瘤、淋巴瘤、慢性炎性反应、特发性肥厚性硬脊膜炎以及其他组织细胞增生性疾病相鉴别。确诊仍依靠术后病理、粗针穿刺来建立[54]。
二、脊柱RDD的系统性疾病特点
RDD为系统性疾病，需注意排查其他器官病灶。RDD有多器官浸润的倾向，皮肤、眼周、鼻周、心脏、肝脏、消化道、呼吸道、肾脏、颅内均可发病，常有重要脏器起病导致死亡的报导[32,44]。因此，对于其他组织和器官病灶的识别非常重要。梅奥诊所推荐所有病例均需进行PET/CT检查，以明确是否有全身其他病灶的存在[3]。同时，PET/CT可为RDD的诊断提供参考，病灶多显示为18-FDG中度摄取，少数可明显摄取；可发现颈部多发的淋巴结病灶，也有助于发现鼻周、眼周等相对隐秘部位的病灶。对于急性期脊髓受累、需急诊手术，无PET/CT条件者，可安排颅内、腹部脏器等的CT或MRI检查，以排除重要脏器的病灶。
三、脊柱RDD的生物学行为
脊柱RDD有一定复发率，治疗以病灶全切为主。RDD为良性的组织细胞增生性疾病，有自愈的倾向[1、3、9]。Rittner等报告了1例包含椎体在内的全身多发骨病灶病例，仅口服消炎镇痛药治疗发热和疼痛，后予观察和随访，6个月后多数病灶自行消失[47]。但对于绝大多数脊柱RDD患者，由于出现脊髓神经功能损伤、疼痛严重以及无法与恶性肿瘤相鉴别，常需行手术治疗，并做进一步的病理检查。RDD有复发的潜能[3,12,13,28,30,32,35,44,45,50,52]。理论上，病灶全切是最佳的手术方式。本研究统计发现，病灶全切术后脊柱病灶有更低的复发或再发倾向，但并无统计学差异（表2），可能与术后随访时间短有关（超半数病例随访<1年）。对于无法完全切除的病灶，可给予辅助性的放疗、化疗、激素、免疫球蛋白或干扰素治疗。但这些辅助治疗的效果并不确切，仅是依据医生的个人经验而非循证医学证据开具。
依据既往文献的总结和分析，本研究提出了初步的脊柱RDD的诊疗流程（图3），希望为临床实践提供若干参考。但需注意的是，脊柱RDD治疗的整体复发和再发率达22%，相对较高，说明现有的治疗经验和方案有待改善。因此，亟须更高质量的临床研究，以建立标准、有效的治疗规范和指南。
图3 脊柱Rosai-Dorfman病的初步诊疗流程图。对于临床中出现疑似脊柱Rosai-Dorfman病者，需要完善实验室检查和CT、MRI等影像学检查，建议行PET/CT检查；否则，建议行全身表浅淋巴结、头颅、腹腔脏器的影像学检查，以排除其他器官病变的存在。术前常规性CT引导下穿刺检查，以明确病理性质。治疗方面，有症状者或不能排除脊柱肿瘤者，建议行手术病灶切除（或活检）术，多器官受累或者术后病变持续进展者可行放疗、化疗或激素治疗；无症状者随访观察
脊柱Rosai-Dorfman疾病诊疗困难，无特征性临床表现，多数以脊髓或神经功能受损、病灶局部疼痛起病，少数出现无痛性淋巴结肿大、发热、多器官受累表现。颈胸椎节段好发，超半数病灶由硬膜发展，少数位于松质骨、脊髓实质内。影像学表现难以与脊膜瘤、其他原发或恶性肿瘤鉴别，PET/CT有助于定位多器官病灶，并能为确诊提供参考，但最终确诊需根据术后病理。约22%的脊柱RDD病例有复发和再发风险，故推荐病灶全切术。对于无法完整切除、或合并其他系统病灶者，可给予放疗、化疗或激素治疗。少数诊断明确或相对明确者，脊柱病灶无脊髓或神经压迫症状、无严重疼痛者，可采取随访观察。
本研究纳入的文献多为病案报告类文章，证据等级较低，缺乏高水平的临床研究以支持本研究的结果和结论。另外，本研究的统计分析是基于既往文献的数据，其结果需谨慎对待。因此，有必要开展此领域内的多中心、前瞻性临床研究。最后，本研究仅纳入近10年的文献报告，可能存在文献检索和选择偏移，未来需要更广泛的文献检索和系统性分析研究。
参考文献（略）