切莫擅自停药！老年患者调脂应该这么做
亚洲人群与老年人群证据兼具，普伐他汀让老年人用药安全多一重保证
2019年，欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲动脉硬化学会(EAS) 共同发布了《2019ESC/EAS血脂异常管理指南》[1]（以下简称“新指南”）。与3年前的指南相比，新指南给出了极高危人群定义，对调脂目标也更加严格。在特殊人群的血脂管理中，虽然老年患者往往存在多种合并症且有肝肾功能生理/病理性衰退的情况，但新指南依然建议老年患者从小剂量开始应用他汀并逐渐加量以达到LDL-C治疗目标。
仅听一家之言尚不足服众，在11月18日的青年演说家中，我们特别邀请到了来自第三军医大学第二附属医院心内科的崔斌教授来和我们分享老年血脂异常患者管理中的循证医学证据。一同参加本次讨论的还有来自四川大学华西第四医院心内科的汪克纯教授以及来自成都市第三人民医院老年科的吴镜教授。
01 纵然调脂有风险，他汀干预仍需进行
即使不患有其他合并疾病的老年人也难以避免脏器衰老以及生理机能的正常衰退，老年人较一般成年人的基础代谢率有10%-25%的降低；肝肾功能衰退，药物代谢以及清除能力下降因此更易出现药物副作用。与脂代谢更为相关的是，老年人脂类代谢能力下降，对胆固醇的利用较一般成年人也有下降，因此包括脂蛋白在内的脂类物质会在体内累积。
与此同时，一项纳入≥65岁人群的基于人群的、旨在评估老年人群体心血管疾病（CVD）危险因素的纵向研究也显示：CVD风险随年龄增加而明显升高，在65-69岁人群中，确诊CVD患者比例为5.18%；70-79岁人群中，确诊CVD患者比例为9.18%；在≥80岁人群中，确诊CVD患者比例为12.15%。综上，身体机能处于衰退状态的老年人所面对的CVD疾病风险不容小觑。
面对风险，最好的方法就是干预危险因素从而降低风险，但由于高龄患者存在生理和病理性的机能衰退，他汀类药物的副作用在这一特定人群中发生率较一般成年人会更高。因此，《中国成人血脂异常防治指南》提出：≥80岁的高龄老年人治疗目标更需谨慎。原因在于高龄患者大多有不同程度的肝肾功能衰退。
但需要注意的是，谨慎用药不代表不用药。一项名为LIPID的随机双盲对照试验比较了曾患急性心梗或不稳定心绞痛人群接受普伐他汀的有效性。受试者根据年龄被分为老年亚组（65岁以上）和年轻亚组（31-64岁）。结果显示，与安慰剂相比普伐他汀可降低两组患者的全因死亡率和主要冠脉事件发生率；另有研究对80岁及以上患者首次心肌梗死后服用他汀类药物和累计用药对心血管事件复发和死亡率的影响进行了观察随访，结果显示，与不服用他汀类药物的患者相比，服用他汀类药物超过2年可降低心梗老年患者的复发性心肌梗死/卒中/心血管疾病死亡风险，风险降低高达21%。
基于此，《中国成人血脂异常防治指南》[2]建议：在老年人群中应用他汀类药物时应严格检测肝肾功能和肌酸激酶指标，防止出现肝功能损伤和横纹肌溶解等副反应。
02 如何对老年患者做好调脂管理？
要对老年患者做好血脂管理，首先要了解老年患者的血脂特点。与西方国家人群相比，中国老年人血脂异常以轻中度升高为主，且我国人群总胆固醇（TC）水平，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平以及甘油三酯（TG）水平均随年龄增加而逐渐升高。
在了解我国老年患者血脂特点后，需要依据指南推荐选择合适的他汀。国内外指南共识均推荐老年血脂异常患者起始使用中等强度他汀治疗以最大可能性地降低不良事件发生率。阿托伐他汀10-20 mg、瑞舒伐他汀5-10 mg、氟伐他汀 80mg、洛伐他汀 40mg以及普伐他汀40 mg均是中等强度他汀，可降低LDL-C 25%-50%。
此外，普伐他汀具有专门针对老年患者的循证依据：PROSPER研究[3]显示普伐他汀可有效降低老年患者的血脂水平，从而降低老年患者的心血管事件发生率。与安慰剂相比，普伐他汀用药可降低冠心病死亡、非致死性MI、致死和非致死性卒中的主要复合终点发生率达15%，降低冠心病死亡、非致死性心肌梗死的次要终点发生率高达19%。
普伐他汀不仅具有大量以老年患者为研究对象的有效性证据，它的安全性也得到了肯定。老年患者由于共患病多，可能同时服用多种药物，其中部分药物会通过肝CYP450酶代谢。而普伐他汀不经CYP450代谢可最大程度避免常见药物相互作用。
另有Meta分析[4]比较了不同他汀类药物对不良事件风险的影响，研究覆盖了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管疾病事件的随机对照研究，涉及159458名患者，其中普伐他汀的研究数和患者数量最多。
结果显示相较于安慰剂，普伐他汀并不增加癌症、横纹肌溶解、糖尿病、肝酶升高以及肌酶升高10倍的风险。这也是在上述所有他汀类药物中目前唯一一个不增加所有不良事件风险的药物。
图1：普伐他汀不经CYP450代谢最大程度避免常见药物相互作用
最后，临床医生在用药时需要做好患者教育，提醒患者需要长期服药且不可擅自停用他汀。WOSCOPS研究[5]显示，早期开始普伐他汀治疗可带来长期获益，20年随访结果显示相较于安慰剂，普伐他汀用药可降低心血管死亡风险高达21%。
另据研究证实：在年满75岁、无CVD病史、在过去2年中他汀药物依从性≥80%的老年患者群体中，停用他汀至少3月后会增加多种风险，其中：因冠状动脉事件入院的风险增加46%，脑血管事件入院的风险增加26%，因其他心血管事件入院的风险增加2%。
综上，针对老年人群应做好危险分级，根据指南决定LDL-C目标，并在目标指导之下选择老年人循证证据丰富且用药更加安全的他汀类药物。此外，全面的患者教育和良好的用药依从性会让患者从调脂治疗中获益更多。
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Q1：新指南中对LDL-C目标值进一步降低（所谓越低越好）的推荐与老年患者血脂管理策略是否矛盾？
ASCVD风险减低仅与更低LDL-C水平有关，高龄不是调脂的禁忌
吴镜 成都市第三人民医院老年科 主任医师
这两点其实是不矛盾的，已有充足的循证医学证据支持LDL-C越低，患者心血管事件风险越低，患者获益越多，尤其对极高危的高龄患者更是这样。而且从治疗药物的角度出发，多数高龄人群其实是可以耐受他汀治疗的，高龄并不是他汀治疗的“禁区”，在临床工作中也不建议心内科同道仅因患者高龄而避免运用他汀治疗。
新指南也非常明确的提出：当老年患者共同服用潜在他汀相关药物时，他汀可以从小剂量开始。结合我国的用药建议，只要做好监测，若出现不良反应及时处理，他汀治疗的获益远比风险更高。
Q2：中国老年患者血脂异常的管理需注意哪些药物安全性问题？如何平衡疗效和安全性？
中等强度他汀是调脂的基石，单药不理想可考虑联合用药
吴镜 成都市第三人民医院老年科 主任医师
对于中国人群而言，中等强度他汀是治疗的基石，也是用药安全的保证。我们要明确，患者ASCVD风险的下降是与LDL-C下降幅度相关的。因此当患者单用他汀类药物LDL-C下降不明显时，建议联合用药治疗。
在老年人以他汀类药物治疗耐受性不佳时，推荐考虑换用高龄人群证据充足的、不经肝CYP450酶代谢且水溶性的普伐他汀。更低的药物相互作用风险和更低的肌病风险会让高龄患者用药多一重保证。
选择高龄患者循证证据更加充足的药物是兼顾安全性和有效性的关键
汪克纯 四川大学华西第四医院心内科 主任医师
老年人中确实非常普遍地存在不同程度的生理性和病理性的器官功能衰退，这对药物代谢是一个不小的挑战。因此，要保证高龄患者的用药安全，就需要采用循证医学证据充足、药物相互作用小，且对CYP450酶代谢依赖更小的他汀类药物。用药时应当从小剂量起始，并格外关注患者是否发生药物相关的副作用。
我在工作中曾遇到过患者在使用他汀类药物后主诉关节肌肉疼痛，停药一周后症状缓解的情况。这也是比较明确的他汀所引起的肌病，当发生此类情况，一是要调整他汀剂量，二是考虑联合依折麦布或PCSK9抑制剂用药。需要强调的是，保证用药安全是调脂治疗的首要目标，有效性应在安全性之后。
参考文献：
[1]2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2019) 00, 1[1]78 ESC/EAS GUIDELINES.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
[2]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版) [J] . 中华心血管病杂志,2016,44 (10): 833-853. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005
[3]PROSPER study group..Lancet.2002 Nov 23;360(9346):1623-30
[4]Alberton M,et al. QJM.2012 Feb;105(2):145-57
[5]US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016;316(19):1997-2007