今日，恒瑞医药重磅1类新药艾瑞颐（氟唑帕利）正式获批上市，其上市将进一步丰富我国的PARP抑制剂市场，为患者带来更多选择。
近日，我们有幸采访到该药的发明者——恒瑞医药研发中心高级总监李心博士。据悉，氟唑帕利这一化合物正是由李心博士带领团队设计，筛选，优化并最终确定的PCC药物分子。作为国内第三个上市的PARP抑制剂，氟唑帕利究竟如何？李心博士将为我们揭开它的神秘面纱。氟唑帕利的故事要追溯到2010年，那时PARP还是一个比较新的靶点，不少公司都在尝试在这方面做研究，其中也包括恒瑞。如何研发出高活性，优良药代吸收并且具有专利性的新分子实体，成为立项之初的首要目标。药物分子中药效团对性状的发挥是至关重要的，如果说药物研发的本质好比拿药物这把钥匙去开靶点这把锁，那么药效团就是锁齿，而其他修饰的基团则决定了钥匙的性质，长了短了，太硬太软，最终都会影响药物的活性和安全性。“一个好的化合物需要反复优化结构，精修基团，不断提高它的活性、选择性、药代吸收等，而其毒副作用则需要尽量减少。”李心博士这样解释。经过调研及测试发现，国外同类PARP抑制剂看似有着不错的药效，但在稳定性上还有提升的空间。关于药物稳定性李心博士解释道：“主要是指分子是否容易代谢，或者看它的敏感基团多不多，临床指标上主要体现为血药浓度的波动是否比较大”。“如果一个药物存在比较敏感的基团，那么，这个药物一方面在体内容易代谢，另一方面容易引起较大的个体差异。如果病人体内血药浓度波动比较大，那么在临床上整体疗效的发挥会大受影响。立项之初我们就以改善药代吸收为主攻方向。最终发现，用三氟甲基三氮唑结构取代酰胺基团，在完全保留活性的基础上，血药浓度显著提升了5倍，而且动物个体差异很小，继而在非啮齿类动物上也观察到同样现象。作为临床前研究，我们意识到这是一个潜在的优效产品，临床前景非常广阔。”李心博士说。引入三氟甲基这一关键的结构改造，正是“氟”“唑”帕利名字的由来。那么，为何有氟原子？为何是这种特定三氮唑？这种组合到底带来了哪些益处，是“碰巧”发现的基团还是默默探索之后的必然？“其实所有的化合物筛选都有一定规律可循，我们做的就是一些经典的电子等排体变换。不是说三氟甲基三氮唑本身有多好，我们只是最终找到合适的结构基团并把它放在合适的位置，发挥出了特定的效果。而且它并不是什么稀奇古怪、罕见的基团，否则也不放心会出现什么未知的因素。比较常见的、经典的基团，安全性也会比较有保证。”李心博士进一步解释到，“当然你也可以不加氟原子，三氮唑也能展现出活性，但药代数据大打折扣，于是我们引入三氟甲基，二氟甲基等等。但放置不同的位点展现的效能不同。经过全方位结构筛选，综合活性，药代，理化形状，毒理等综合评价，终于确定氟唑帕利结构是最佳分子。”采访中李心博士说的轻描淡写，但实际上所谓“电子等排体变换”一做就意味着上百个化合物结构。单单一个化合物从合成到体外测试再到体内测试，要考察的指标多达十几项。“每一个重点分子都是经过一轮轮的测试找到的，先做一轮SAR不行再来一轮，可能第四轮第五轮才发现有一个点可能有希望。此外，我们每天都需要分析最新动态数据。需要检测的数据，需要过得门槛很多，第一个指标过关了，再去看第二个、第三个指标。经常有这样的现象，前面的数据指标很好，但是最后的一个指标不行就是前功尽弃，需要推翻重来。而最终的PCC分子都是由若干个重点分子一路过关走到最后的那一个”“运气也要基于概率。”李心博士说，“虽然药效基团的电子等排体替换是一种经典的修饰方法，但它的种类是无穷的。我们设计合成的数百个目标分子结构，都是基于经典方法加合理设计再加个人经验，不同的设计人员有不同思路，不同方向。研发新药大多都是这个过程，只有深入思考，根据每天反馈的新数据及时调整，切换方向才会提高成功的概率。”从2010年立项到2020年上市，氟唑帕利的研发经历了整整十年时间。十年中，李心博士和他的团队成员每天几乎仍保持着与十年前类似的工作节奏——每天实验室，办公室两点一线，一呆就是一整天，外面岁月的流淌在他们身上仿佛看不到太深的印记。作为化学家，李心的工作大多都在临床前，因此推算下来，氟唑帕利新分子实体的确定距今已有七八年的时间。我问李心博士，过了这么久，突然听到氟唑帕利马上就要成功上市了是什么感觉？李心博士想了想，缓慢但坚定地说到：“好比是看到自己的孩子从呱呱坠地到长大成人的欣慰之感。多年前在实验室产生的化合物起初是没有生命力的，是比较枯燥的分子式。但从实验室一步步走向临床，最终为患者带来健康福音，这的确是质的飞跃。”李心博士特别强调，作为一名中国的研发者，这样的经历其实是非常宝贵的。“因为一般来说，我们前期研发离最终的上市距离比较远，尤其是在国外一些公司里，因为历程太长了，很多人早就换了多家公司，某一天看到一个新药上市了，才恍然回想起很久之前在实验室里做的是什么。”“其实十年对一款新药来说不算长，主要是因为恒瑞研发推进比较快。我们很多当时参与氟唑帕利的研发人员现在都还在公司里。见证、经历了从立项到上市的全过程，这样的感受也更深刻一些。尤其是看到这个分子一路走下来的时候，确实能够发挥治病救人的作用，觉得这么多人这么多年总算没有白忙乎。”尽管语气平静，但此时李心博士的欣慰之情已是溢于言表。新药研发是一项高投入、高失败率的事业。许多新药研发者一生能参与的成功项目也寥寥无几，更不用说亲眼见证一次一个分子成功跑完上市的全过程。从这个意义上说，氟唑帕利的成功上市无疑是值得李心博士和他的团队铭记一生的骄傲。而更重要的是，在如今诸如恒瑞这样的民族创新药企中，我们似乎还可以期待看到更多这样的故事不断发生。资料显示，氟唑帕利如果获批将首先应用于BRCA 1/2突变的复发性卵巢癌治疗。这主要是基于一项已公布的Ib期临床研究，研究结果显示，氟唑帕利的治疗ORR高达69.9%，mPFS长达12个月。对于后线治疗来说，12个月的PFS结果已经非常喜人。与此同时，氟唑帕利现在仍在进行的临床研究还有超过20项。其中氟唑帕利对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的III期研究中期分析已经取得阳性结果，联合阿帕替尼用于卵巢癌一线维持治疗的研究也进行之中。这些让氟唑帕利在卵巢癌领域大有后来居上之势。而在和李心博士的访谈中我感到，对氟唑帕利其实还有更大的期待，其更广阔的空间在逐一打开。“氟唑帕利的作用机制是‘合成致死’，其不仅适宜BRCA 1/2突变的瘤种，也可以拓展到其他具有DNA修复功能缺陷的癌症，而且更进一步，作为联合用药，与许多新型靶向药物，如雄激素受体（AR）抑制剂，细胞周期检查点激酶（Chk）抑制剂、CDK抑制剂、ATR抑制剂，甚至PD-1抑制剂组合，在卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，小细胞肺癌等疑难病症上均有广阔应用前景”李心博士说。寻找药物是人类自古以来的梦想。从炼金术师的时代开始，人类便在制药的道路上不断求索。经过上百年的发展，如今的制药行业已经进化出了一整套完整的体系和方法。但是，就像古希腊的先贤纵使充满智慧仍会祈祷缪斯女神的眷顾一般，现代创新药的研发也是一个科学+艺术+灵感的综合过程。在氟唑帕利身上，我们看到了中国新药研发实力的进步和崛起，更看到了中国原研药物研发者的匠心与理想。伴随着陆续公布的临床数据，我们更有信心看到氟唑帕利迈向“best in class”同类最佳的区位。爱因斯坦曾用E=mc²的公式诠释了什么叫“简单就是美”，今天我们再一次看到，精巧的化学修饰，艺术的官能团转换，产生了完美的效果，继续推动PARP抑制剂的不断超越。而毫无疑问的是，这也是美。毕竟，还有什么比患者生命的延续更加美好的事呢？
