Neurology病例：淀粉样血管病
一位65岁女性，病史不明显，表现为突发性右偏瘫和偏盲。除了前几个月体重减轻了20磅外，她最近的健康状况还不错。上述MRI的初步鉴别诊断包括脓毒性栓塞、转移性疾病、血管炎和淀粉样血管病（图A）。脑活检随后证实了脑淀粉样血管病的诊断（图B）。
图：（A）梯度回波磁共振图像显示多个皮质出血区域。在整个皮层的所有血管区域都发现了类似的病变。T1和T2加权图像（未显示）显示出血区域的病程不同，但有几个病灶是急性的。（B）β-淀粉样蛋白免疫染色，显示邻近出血性和缺血性坏死皮质的β-淀粉样蛋白阳性血管。
对于这种情况，病人相对年轻是不典型的，因为没有痴呆症。然而，这个病例说明淀粉样血管病的频谱和它的能力，并提出多个同时脑出血。
脑淀粉样血管病临床特征和影像学研究进展
脑淀粉样血管病（cerebralamyloid angiopathy,CAA）是脑小血管病最常见的类型之一，随着磁共振新技术、正电子发射断层摄影术和脑脊液生物标志物的拓展，近年来关于CAA的研究获得了长足的进展。
本文就近年来CAA的临床特征及影像学研究进展作一综述，以进一步提高对本病的认识和关注。
1 临床表现
1.1 脑出血
多发性脑叶出血是CAA相关脑出血的特征性表现，最常累及枕叶和颞叶，可能由于枕叶小动脉走形弯曲，影响管周引流有关。少见部位包括小脑、脑干、深部脑白质。但鉴于大部分研究并未有效的控制混杂因素，CAA可能并不是单独引起脑叶出血的充分病因，其他因素如高血压、神经退行性病变或抗凝药物的使用也可能与之相关。
支持CAA和抗凝药物相关脑出血的证据显示，这种出血通常在INR处于治疗剂量范围内的患者中出现，提示脑小血管内在病变更为重要；此外，ApoEε2基因型在华法林合并脑出血患者中较无脑出血者更常见，也提示CAA在其发病中的作用。
1.2 认知功能受损和痴呆
前瞻性队列数据结果表明，CAA患者脑出血后4.5年痴呆的发生率高达29%。
一项尸检研究发现中度-重度CAA的认知损害在执行功能尤其是知觉速度（perceptual speed）和情景记忆方面更为突出。
另外两项住院患者研究则报告CAA患者存在显著的加工速度（processing speed）受损和轻度认知障碍。相较急性大血肿来说，诸如皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis,cSS）或脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMBs）这样静态的慢性损伤是导致CAA认知功能下降的主要原因。
在CAA和阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）共病的患者中，近年来神经病理学研究证实CAA是独立于AD的引起认知障碍的另一种病因。家族性AD患者在症状发作前6年就发现白质高信号，这可能是家族性AD的核心特征。
WMH在顶叶和枕叶的分布也符合散发性CAA的分布特点；皮质脑萎缩通常被认为是AD早期主要病理表现，也在CAA患者中被发现。这些发现提示既往确定为AD的临床和影像学特征也可能是CAA的发病机制，明确两者关系则需要进一步深入研究。
1.3快速进展性认知和神经功能缺损：
CAA相关炎症CAA相关炎症（cerebralamyloid angiopathy related inflam-mation,CAA-I）是近年逐渐被认知的一种临床病理综合征，通常发生于老年人，临床表现急性或亚急性认知功能下降、头痛、行为改变、癫痫发作、局灶性神经功能缺损等。典型的MRI表现为T2或FLAIR不对称的双侧白质高信号。T2*-GRE或SWI序列发现脑叶出血或多发皮层及皮层下微出血。
血清中可检测到自身血管性Aβ抗体，确诊依靠活检，病理结果需兼顾CAA和原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of thecentral nervous system,PACNS）病理学特征。
有学者认为CAA-I是介于CAA与PACNS之间的过渡状态，是一种Aβ相关血管炎。上述观点还存在争议。这种独特的综合征与接受抗Aβ免疫治疗的AD患者发生的一种“淀粉样蛋白相关影像异常”现象（Amyloid Related ImagingAbnormalities,ARIA）十分类似，一项小的免疫治疗试验显示，出现ARIA的患者反而有更显著的临床改善，提示ARIA可能是Aβ有效清除的表现。
1.4 短暂性局灶性神经系统症状发作
短暂性局灶性神经系统症状发作（transientfocal neurological events,TFNE）表现为复发性、刻板性发作的感觉异常，有阳性症状和阴性症状两类。阳性症状包括部分性运动性癫痫样发作（如肢体抖动）、视觉刺激症状等，发作时间不超过30 min，多与影像学发现CMBs或cSAH相关。若误诊为短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）而使用抗栓或抗凝药物则会加重脑出血。阴性症状包括典型的TIA样症状，但这类症状是否真的由缺血所致以及抗栓药物如何使用仍需进一步研究。
2 生物及影像标志物
2.1脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMBs)
CMBs是在MRI T2*及SWI序列上很小的、边界清楚、低信号的圆形病灶，是慢性血液分解产物（含铁血黄素）的沉积。与高血压所致CMBs分布于脑深部区域不同，CAA所致CMBs多分布在脑叶，尤其是枕叶。
鹿特丹研究显示，严格局限于脑叶的CMBs与ApoEε4密切相关，这与已知的ApoEε4与CAA相关一致。
此外，CMBs还与脑叶出血的复发风险相关，提示CMBs在CAA的预后和诊断中具有重要地位。
CMBs研究的另一个重要意义在于CAA患者的抗栓决策。大型队列研究显示，基线时存在CMBs的患者，卒中的风险增加了近2倍，并且脑叶CMBs与首发脑出血风险呈5倍相关，但与首发缺血性卒中风险无关。
CMBs的存在、数量及位置有助于对老年患者脑出血及缺血性卒中风险的评估，但是目前缺少CMBs的随机对照试验研究，因此临床工作中仍需以现有的证据为基础，全面评估风险和获益。
2.2脑白质高信号（white matterhyperintensities,WMH)
WMH（也称脑白质疏松，leukoaraiosis）是影像学定义的深部脑白质改变，表现为脑白质区域的CT低密度病灶，MRI上T2和FLAIR序列高信号，皮层下U型纤维通常不受累。
CAA患者的WMH更倾向于累及后部脑白质，与正常老龄人相比CAA相关脑出血中枕叶为主的WMH更普遍。研究发现WMH更多分布于脑后部是病理证实的CAA的一个独立预测因子，而严格的脑叶CMBs也与其显著相关；后部WMH分布与血管间隙扩大的分布位置相关。
此外，WMH还可能导致疾病负担尤其是认知障碍，且严重程度与WMH容积相关。
2.3凸面蛛网膜下腔出血和脑表面含铁血黄素沉积（con-vexitysubarachnoid haemorrhage,cSAH&cSS)
cSAH是大脑凸面的通常局限于相邻的数个脑沟内的，多不伴有脑底面的局灶性蛛网膜下腔出血。多项c SAH队列或回顾性研究表明在老年人群中CAA是最常见的病因。c SS则是含铁血黄素沉积在大脑皮层表面所致，表现为MRI T2*或SWI序列“脑回样”分布的低信号。
病理和分子影像学均证实cSS是CAA的重要标志，因此已将cSS纳入CAA改良Boston诊断标准。
近年来cSAH和c SS与颅内出血的关系备受关注。一项正在进行的单中心队列研究纳入202例很可能或可能的CAA相关的自发性症状性脑叶出血患者，结果显示弥散性cSS与cSAH为早期脑出血复发的独立危险因素。
最近一项纳入302例CAA患者的前瞻性多中心队列研究探讨了c SS与CAA预后的相关性，提示cSS的存在与主要终点（卒中与死亡事件）、颅内出血和MRS评估的不良预后均显著相关。
上述结果提示cSS或cSAH可作为CAA危险分层的重要指标，有助于深入探讨CAA相关脑出血初发或复发的相关机制。临床上，cSS还与TFNE和认知障碍密切相关，但尚不明确cSS是否是导致认知障碍的直接且独立的因素。
2.4 无症状性急性缺血灶
在DWI技术的帮助下，微小的急性梗死灶得以发现。CAA患者中DWI阳性发现并不少，而这些区域与CMBs负担有关，提示两者有共同的病理生理机制。甚至在新发生急性脑出血事件后，急性、亚临床缺血性脑损害更常见，且在CAA相关脑出血中的发生率较其他自发性脑出血多3倍以上。
一项CAA前瞻性队列研究显示微梗死与更大的整体疾病负担相关和较差的认知能力有关，同时与cSS亦存在相关性。CAA的出血性改变和缺血性改变之间存在动态演变的过程，还需进一步研究。
2.5 其他新的结构和功能影像标记物
正电子发射断层显像技术（PET）使活体内探测脑内淀粉样蛋白成为可能。临床常用的标记物为11C标记的荧光PiB。CAA患者枕叶或脑叶CMB部位的PiB沉积增加，提示PiB-PET可能在CAA症状性脑出血之前成为探测CAA的有力工具。最近有学者使用18F-florbetapir-PET比较了CAA相关ICH和高血压ICH的异同，发现在CAA患者中皮层florbetapirPET摄取率增加，但其在急性CAA相关ICH中的诊断价值有限，有待进一步研究。
此外，使用脑血氧水平依赖（测量CAA患者血管反应性，发现激活枕叶比激活额叶的血流反应受损更明显，BOLD幅度的下降可在1年后检测到，且纵向降低程度较对照组显著增大。
采用准连续动脉自旋回波和BOLD检测发现症状型HCH-WA-D携带者枕叶灰质rCBF显著下降，基底动脉血流量减少，而症状前携带者rCBF和血流量并无显著改变，提示r CBF或血管反应性损害可能是CAA的早期标志物。
在脑网络方面，使用弥散张量成像（DTI）、纤维示踪技术等多模式MRI方法对CAA队列展开研究，发现CAA患者的脑网络整体效率更低，尤其在枕叶、顶叶和后部颞叶；其整体效率随时间逐渐减低，与执行功能恶化有关。使用DTI研究CAA的组织病理学特征，发现整体组织丢失特别是轴突和髓鞘丢失是活体CAA患者DTI相关改变的主要特征。
2.6 血液和脑脊液（CSF）生物标记物
CAA的产生是由于Aβ在脑间质中清除减少所致，故CSF中应包含能反映该过程的生物标记物。在遗传型CAA、单独cSS患者的CBF中均检测到Aβ40和Aβ42水平的减低，表明CSF Aβ40和Aβ42可能是CAA的早期生物标记物。CSF中总tau(ttau）蛋白和磷酸化tau(p-tau）蛋白与CAA的关系存在争议。
有研究表明在CAA患者中它们轻度升高，而在AD患者中明显降低，原因可能是CAA患者的AD病理表现（神经原纤维缠结）较轻。但最近有研究对Aβ40、Aβ42、t-tau和p-tau这4种CSF核心生物标志物进行荟萃分析，发现与正常对照组相比CAA组Aβ40、Aβ42下降，t-tau浓度明显升高；与AD组相比CAA组Aβ40下降，Aβ42无明显差异。
与CSF不同，血浆Aβ水平和CAA关系的研究非常有限，CAA血液标志物的发现还需深入研究。
3 总结
近几年CAA研究已日益受到人们的重视。新发现的影像标记物和生物标记物在不断的刷新我们对此病的认识，CAA和AD之间潜在的关联可能是未来该领域的研究热点。
CAA的免疫治疗（Aβ40单克隆抗体ponezumab）自2013年开始应用于临床，为CAA的治疗开辟了新的思路，但如何进行有效性评价是个很大的问题，以及AD患者免疫治疗后出现的ARIA使得它的安全性逐渐受到关注。Ponezumab的临床使用还需更长时间来观察，但已经展现出广泛的前景。