成人弥漫性中线胶质瘤精准治疗一例

2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版新增弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型（第27位赖氨酸突变为甲硫氨酸），WHOⅣ级。在新的分类中，以星形胶质细胞分化并伴有组蛋白H3 K27M基因突变的中线相邻区域、呈浸润性生长的高级别胶质瘤最为常见，好发于儿童，脑干、丘脑或脊髓为其好发部位。

目前针对弥漫性中线胶质瘤尚无有效治疗方法，主要局限于传统手术切除肿瘤灶及术后辅助放射治疗，尚未发现手术切除联合药物化疗能够改善患者生存期[1]。近年的研究通过探索发病机制和相关基因突变通路，为发现有效治疗靶点、改善此类患者预后提供了可能[2]。

本文报告1例弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型，WHOⅣ级病例经手术最大程度安全切除病灶后，同步施行放射治疗、药物化疗及靶向治疗等综合治疗方案的疗效，拟探索此类患者的新型治疗方法。

病例资料

患者女性，51岁。主因间断性头痛1个月、加重1天，于2018年5月11日入院。患者1个月前无诱因出现间断性头部胀痛，以额顶部最为显著，每日发作3～5次，持续10～30分钟后自行缓解，严重时可伴有恶心呕吐（非喷射状），呕吐物为胃内容物，呕吐后头痛症状略有好转。

入院前1周曾于外院行头部CT及MRI检查，提示左侧丘脑、额叶多发结节灶，考虑颅内多发占位性病变，为进一步明确诊断至我院就诊，以“颅内占位性病变”收入院。患者自发病以来，精神、睡眠尚可，大小便如常，体重无明显减轻。既往史、个人史及家族史均无特殊。

诊断与治疗过程入院后体格检查：体温为36.5℃，脉搏89次/min，呼吸为18次/min，血压为123/82 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa）。

神经系统及实验室检查未发现明显阳性体征或异常指标。头部CT平扫显示颅内多发占位性病灶，分别位于左侧丘脑、额叶，左侧侧脑室额角轻度受压。头部MRI检查显示，左侧额叶、双侧丘脑、右侧大脑脚占位性病变，FLAIR成像呈略高信号，T1WI呈低信号；增强扫描后左侧额叶和丘脑病灶呈明显强化改变，信号欠均匀，边界尚清晰，其中左侧额叶病灶4.52 cm×4.16 cm×4.03 cm（图1）。

胸部CT平扫未见明显异常。肝胆胰脾、双肾等器官超声检查未见明显异常。根据上述临床特征及各项辅助检查结果，临床拟诊颅内多发性胶质瘤。入院后2周（2018年5月23日）行左侧额叶病灶探查术并手术切除病灶，术中冰冻病理回报为高级别胶质瘤，进一步肉眼全切左侧额叶病灶。术后24小时CT平扫显示病灶切除范围较为满意。手术切除组织大体标本观察：呈灰白、灰红不规整形组织数块，边界无包膜，与周围正常组织无明显边界，供血血管丰富，约4.02 cm×3.51 cm×3.43 cm。

HE染色：肿瘤细胞弥漫分布，胞核呈圆形或卵圆形，异型性明显，染色质浓集深染，核分裂象易见，并可见血管内皮细胞增生及小灶性出血、坏死。免疫组织化学染色：显微镜（EnVision二步法×400）下可见部分胞核H3K27M表达阳性、H3K27Me表达阴性；Ki-67抗原标记指数为42.5%(WHOⅣ级）。

组织病理诊断为弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型。鉴于弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型，WHOⅣ级患者预后不良，为筛选有效的化疗药物，在征得患者及其家属的同意后，进一步行全外显子组测序[WES，领星生物科技（上海）有限公司]，结果显示，H3F3A基因p.K28M位点存在突变；FGFR3、PDGFRA、KIT扩增同时伴有PDGFRA突变。由于仅切除左侧额叶病灶，而未行双侧丘脑病灶切除，为最大限度地控制肿瘤生长，经多学科诊疗模式（MDT）讨论，决定采取START方案中替莫唑胺超早期药物化疗[75 mg/（m2·d）口服]方案[3]，

患者在治疗期间出现右侧肢体麻木，未予特殊处理，化疗后3周（2018年6月15日）MRI、FLAIR成像平扫（图2a,2b）及T1WI增强扫描（图2c,2d）均显示，左侧丘脑残留灶体积较治疗前明显增大，考虑左侧丘脑肿瘤进展；随后（2018年6月16日）予以照射剂量为40 Gy(2 Gy/次，共20次）的调强放射治疗（IMRT，图3），并同步行依托泊苷（VP-16)50 mg/d节律药物化疗。当累积照射剂量达40 Gy(2 Gy/次，共20次）后再次行头部MRI检查（2018年7月16日），显示颅内原有病灶控制稳定，左侧丘脑残留灶未再增长。结合既往对此类患者的治疗经验[4]，在40 Gy(2 Gy/次，共20次）的照射剂量基础上，针对左侧丘脑的T1WI强化区域予以同期推量调强放射治疗（SIB-IMRT)23 Gy(2.30 Gy/次，共10次），同时针对FLAIR成像异常区域以18 Gy(1.80 Gy/次，共10次）进行同期照射，相应剂量分布及剂量体积直方图（DVH）参见图4。

预后与随访患者放射治疗后1个月（2018年9月4日）进行头部MRI及FLAIR成像检查，可见颅内原有异常高信号范围明显缩小（图5a），增强T1WI扫描显示左侧丘脑病灶区域异常强化信号缩小、占位效应减轻（图5b）。此时患者一般状况良好，右侧肢体麻木症状基本缓解，KPS评分为100分；继续接受VP-16节律化疗，依据全外显子组测序结果，同时予培唑帕尼（pazopanib)800 mg/d。

放射治疗后3个月（2018年11月7日）头部MRI及FLAIR成像显示，颅内原有异常信号范围进一步缩小（图6a），增强T1WI可见左侧丘脑病灶区域原有异常强化信号几乎消失（图6b）；患者无任何神经系统症状与体征，无需接受激素治疗，根据神经肿瘤反应评价（RANO）标准，考虑肿瘤完全缓解（CR)[5]。

讨论

2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版将弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型定义为弥漫性浸润性中线高级别胶质瘤，以星形胶质细胞分化和组蛋白H3 F3A突变或更少见的HIST1H3B K27M突变为主要特征。以脑干、丘脑和脊髓为好发部位，好发于儿童，成人相对少见，患者大多预后不良[6]。Kleinschmidt-DeMasters和Mulcahy Levy[7]认为，伴有H3 K27M突变的成人弥漫性中线胶质瘤预后与儿童患者相似，总生存期（OS）仅为9.3个月。

本文病例左侧额叶病灶手术切除后经组织病理确诊为弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型。术后患者虽接受START方案替莫唑胺超早期化疗，但右侧肢体麻木症状持续加重，复查MRI提示左侧丘脑病灶出现明显进展。

MDT团队就后续手术及辅助放射治疗及药物化疗方案进行讨论：

（1）由于左侧丘脑病灶手术切除可能造成严重的神经功能损害，因此暂不考虑外科手术。

（2）对于经组织病理确诊的胶质母细胞瘤患者，美国放射治疗肿瘤学组（RTOG)0525指出，相对于标准药物化疗方案对患者生存期的影响，替莫唑胺剂量密度化疗方案并不能使患者进一步获益[8]，大多数患者对替莫唑胺START方案-超早期药物化疗无效，而且在本文患者左侧额叶病灶中未发现O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化现象，因此不考虑继续应用替莫唑胺治疗。

（3）依据美国国立综合癌症网（NCCN）指南[9]推荐标准，调强放射治疗可最大限度保护靶区周围的正常组织[10]；鉴于本文病例既往无放射治疗史，故考虑对其双侧丘脑未行手术切除的病灶，以及左侧额叶手术区域施行调强放射治疗。

（4）节律化疗是针对患者的一种紧密的、规律的、相对低剂量的细胞毒类药物化疗策略，由于节律性化疗抗肿瘤机制不仅可对呈增殖生长的肿瘤细胞产生细胞毒性作用，同时还兼具抗血管生成和免疫增强作用[11,12]，因此理论上适用于具备高度血管生成特征的胶质母细胞瘤病例。本文病例颅内肿瘤是呈高度恶性的弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型，组织病理检查显示明显的血管内皮细胞增生及小灶性出血、坏死，因此，在放射治疗期间应同步施行VP-16节律化疗。

（5）该例患者左侧额叶病变经全外显子组测序，在明确弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型的诊断的同时，还发现FGFR3、PDGFRA、KIT扩增并伴PDGFRA突变。培唑帕尼是一种具有干扰肿瘤细胞存活和生长所需的抗血管生成的新型口服血管生成抑制剂，作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物可覆盖上述所有靶点[13]，因此经讨论确定采取多靶点TKI药物培唑帕尼联合治疗方案。

根据上述多学科诊疗讨论结果，经征得患者同意后施行SIB-IMRT适形调强放射治疗联合VP-16节律化疗，以及培唑帕尼靶向治疗的综合方案。目前患者病情稳定，生存期已达17个月。放射治疗后3个月，复查MRI提示肿瘤基本缓解，接近RANO标准中的完全缓解，目前仍定期复查，并探索进一步的治疗。

利益冲突无

参考文献

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文献出处：石祥宇,王政,王焕宇,张学斌,杜芳芳,姜炜.成人弥漫性中线胶质瘤精准治疗一例[J].中国现代神经疾病杂志,2019,19(12):964-968.