逆转肝硬化！间充质干细胞联合造血干细胞治疗取得显著成效
作者：哈尔滨医科大学 淼淼
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
肝硬化是一种不可逆转的慢性肝病，所有肝硬化失代偿期患者的唯一治愈方法就是肝移植，但限于紧缺的肝源和高昂的医疗费用，绝大多数患者只能在消化道大出血，肝性脑病，严重腹水等严重并发症的痛苦中结束生命。
日前，印度海得拉巴的亚洲胃肠病学研究所和 Yashoda 医院在《临床及实验肝病学杂志》（JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL HEPATOLOGY）上发表了一项最新临床研究结果，评估了失代偿期肝硬化患者联合注射造血干细胞和间充质干细胞的安全性和有效性[1]。结果显示，造血干细胞和间充质干细胞联合注射对于失代偿期肝硬化患者来说是一种安全有效的治疗方式，使得肝硬化有逆转的可能，值得进一步的临床研究。
间充质干细胞治疗肝硬化的优势
该研究团队早期验证了造血干细胞的再生能力，造血干细胞注射在失代偿性肝硬化患者中显示出有益效果，被作为患者等待肝移植时维持肝功能的过渡治疗[2]。
近年来，科学家们的研究重点转移到了间充质干细胞上，间充质干细胞优于其他类型的干细胞，自体和异体间充质干细胞均可以改善肝功能，且在治疗肝硬化时没有任何副作用。
此外，间充质干细胞还可以起到免疫调节、抗炎以及抗纤维化的作用，这些作用是其他细胞类型不具备的[3]。
图片来自文献[1]
间充质干细胞也被证明可以通过基质金属蛋白酶诱导的胶原降解和减少肝细胞凋亡，来降低纤维化细胞因子的活性并促进肝细胞增殖[4]。
此外，间充质干细胞出色的免疫调节作用可以调节肝脏内免疫微环境，使肝脏内微环境更适合肝细胞再生，造血干细胞的再生能力也会在间充质干细胞的调节下增强[5]。
间充质干细胞联合造血干细胞取得新成效
在这项研究中，研究人员选取了较严重但预期寿命尚在3个月以上的肝硬化失代偿期患者为研究对象。
患者第一次入院需要做骨髓穿刺术来采集自体间充质干细胞，并进行提纯和扩增，制作成注射制剂。患者第二次入院接受干细胞注射治疗。
图片来自文献[1]
首先连续五天每天皮下注射集落刺激因子（G-CSF），使患者体内造血干细胞增加，然后收集患者体内造血干细胞进行培养制成造血干细胞注射制剂。
通过股动脉穿刺，在X线引导下进入肝动脉，先注射间充质干细胞，随后再注射造血干细胞，生理盐水冲管后结束手术。
图片来自视觉中国
术后第二天进行腹部彩超检查，确认没有肝动脉血栓形成等并发症后，就可以出院了，研究中的患者均未出现并发症，如期出院。
在治疗期间，所有5名患者均未出现任何不良反应和副作用，治疗过程中的疼痛评分低于4分，可以忍受且不需要任何镇痛剂辅助。所有患者均在术后24小时内出院。
图片来自文献[1]
患者在治疗后第一个月每周进行一次随访，接下来的三个月每月进行一次随访，随访内容包括腹水量、肝性脑病、MELD评分以及Child-pugh评分（肝功能评分）。
图片来自文献[1]
所有接受干细胞输注联合治疗的患者均完成了 3个月的随访。 患者均未出现肝肾功能的下降及消化道出血、肝性脑病等不良临床事件。
间充质干细胞疗法治疗肝硬化值得期待
截至目前，已有多项研究表明，间充质干细胞具有分化成不同细胞谱系的强大潜力，可以逆转肝硬化及肝纤维化，其强大的免疫调节作用还可以改善自身免疫性疾病患者的肝功能[6]。
根据该项临床初期研究，间充质干细胞与造血干细胞的联合注射治疗比两种细胞的单独应用疗效更显著。
图片来自视觉中国
随着该领域研究的不断深入，科学家们将探索出肝硬化的最佳干细胞治疗时机，以及发挥最佳治疗效果的细胞剂量和两种细胞注射的最佳时间差。相信在不久的将来，间充质干细胞联合造血干细胞治疗可以拯救更多在痛苦和困顿中的肝硬化患者。
参考文献
[1] Mithun Sharma *, Pavan K. Pondugala y, Shashidhar Jaggaihgari, et al. Safety Assessment of Autologous Stem Cell Combination Therapy in Patients With Decompensated Liver Cirrhosis: A Pilot Study. Journal of clin. and experi. Hepatology. 2021 April;2. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.03.010
[2] Kharaziha P, Hellstrom PM, Noorinayer B, et al. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II clinical trial. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Oct;21:1199–1205. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e32832a1f6c.
[3] Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Bagheri M, et al. Randomized placebo-controlled trial of mesenchymal stem cell transplantation in decompensated cirrhosis. Liver Int. 2013 Nov;33:1490–1496. https://doi.org/10.1111/liv.12228.
[4] Khalifa YH, Mourad GM, Stephanos WM, Omar SA, Mehanna RA. Bone marrow-derived mesenchymal stem cell potential regression of dysplasia associating experimental liver fibrosis in albino rats. BioMed Res Int. 2019 Nov 6;2019:5376165. https://doi.org/10.1155/2019/5376165.
[5] Xu L, Gong Y, Wang B, et al. Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: regulation of Treg/Th17 cells. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;29:1620–1628. https://doi.org/10.1111/jgh.12653.
[6] Higashiyama R, Inagaki Y, Hong YY, et al. Bone marrow-derived cells express matrix metalloproteinases and contribute to regression of liver fibrosis in mice. Hepatology. 2007 Jan;45:213–222. https://doi.org/10.1002/hep.21477.
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