了解一下CRC稳定的分子分型

做乳腺癌研究的都是知道PAM50分型,以及TNBC内部继续各种算法分子亚型划分的,最近看到CRC的研究,分型就简单很多,最出名的应该是下面这个

值得一提的是,居然还有 CRC Subtyping Consortium (CRCSC) 这个组织。有趣的是,不同癌症的分子分型的研究程度很不一样!

提出4个consensus molecular subtypes (CMSs)

该研究整合了18个公共数据集,4151个病人,(GSE42284, GSE33113, GSE39582, GSE35896, GSE13067, GSE13294, GSE14333, GSE17536, GSE20916, GSE2109 and The Cancer Genome Atlas (TCGA))  包含不同平台的表达数据,不同样本类型,不同实验设计,最后居然成功的划分成为了稳定的4类:

  • CMS1 (microsatellite instability immune, 14%), hypermutated, microsatellite unstable and strong immune activation;

  • CMS2 (canonical, 37%), epithelial, marked WNT and MYC signaling activation;

  • CMS3 (metabolic, 13%), epithelial and evident metabolic dysregulation;

  • CMS4 (mesenchymal, 23%), prominent transforming growth factor–β activation, stromal invasion and angiogenesis.

感兴趣的可以深入读文献:October 2015  The consensus molecular subtypes of colorectal cancer

其它分子分型研究

CRC的分子分型肯定不会只有上面提到的最流行的,还有很多其他组学维度都可以进行分型,在文献:结直肠癌分子分型研究进展, 陈泽洋 汪欣 吴涛 刘玉村 王鹏远 , 中华肿瘤杂志, 2017,39(9) : 641-645. 有详细的总结。

2.基因模块分型:

Budinska等[20]根据1 113个基因的表达特征,将结直肠癌的基因分成54个基因模块,进而将结直肠癌分为5种主要的亚型

  • 表面隐窝样(A型)、下隐窝样(B型)、高CIMP样(C型)、间质型(D型)和混合型(E型)。

A型和B型的预后较好,C型和D型的预后较差,C型特征为MSI和BRAF突变,D型特征为BRAF高突变。有研究显示,BRAF突变在转移性结直肠癌中提示预后不良,但其不影响西妥昔单抗的作用效果[21]。许多发生于BRAF突变的结直肠癌患者对高选择性的BRAF抑制剂维罗非尼敏感[22]。

3.非监测聚类分型:

De Sousa等[23]采用非监测聚类的方法,发现了3种结直肠癌亚型(colon cancer subtypes,CCS):

  • (1)CCS1:特点为染色体不稳定(chromosome instability,CIN);

  • (2)CCS2:特点为MSI;

  • (3)CCS3:特点为MSS,且CIMP-high。

其中CCS3型预后差,高表达基质重塑和上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)相关基因,其对抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治疗不敏感。

4.结肠隐窝细胞分型:

Sadanandam等[24]通过分析1 290例结直肠癌患者的基因表达,将结直肠癌分为5个亚型:

  • (1)杯状细胞型:表现为杯状细胞特异性基因(MUC2/TFF3)高表达;

  • (2)肠黏膜细胞型:肠黏膜细胞相关基因高表达;

  • (3)干细胞型:WNT信号通路基因、干细胞相关基因、肌上皮和间质相关基因高表达,分化相关基因低表达;

  • (4)炎症型:趋化因子和干扰素相关基因高表达;

  • (5)移行扩增型:不同程度的干细胞和WNT相关基因表达。

每种亚型均用不同的结肠隐窝细胞来定义,不同亚型均有不同程度的"干细胞化"和WNT相关基因的表达。杯状细胞型和移行扩增型患者的预后好,提示术后无需化疗;而干细胞型和炎症型患者的预后差,但对FOLFOX方案敏感。

5.交互式非负矩阵分解(iterative non-negative matrix factorization,iNMF)分型:

Schlicker等[25]通过运用iNMF的方式,经过两个步骤,将结直肠癌分为5个亚型。首先将结直肠癌患者分为间质型(1型)和上皮型(2型)。然后将间质型(1型)分为3个亚型:1.1型:MAPK、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)基因和钙信号表达活跃;1.2型:免疫系统相关通路基因表达活跃;1.3型:转运体基因表达活跃。将上皮型(2型)分为2个亚型:2.1型:免疫系统相关通路基因表达活跃;2.2型:染色体13q和20q上的基因高表达。上皮型(2型)高表达极光激酶A,因此,极光激酶抑制剂有望成为上皮型结直肠癌的特异性靶向治疗药物。

6.肿瘤生物学标志分型:

Roepman等[26]通过分析188例Ⅰ~Ⅳ期结直肠癌患者的全基因组序列,基于EMT、DNA错配修复基因缺陷(deficient DNA mismatch repair,dMMR)和细胞增殖3个典型的肿瘤生物学标志,将结直肠癌分为3种亚型(A型、B型和C型),并在543例Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌患者中得到验证。

  • A型:占22%,BRAF突变频发以及dMMR;B型:占62%,总的基因突变频率低;C型:占16%,高表达EMT相关基因,不能从辅助化疗中获益。肿瘤生物学标志分型与结直肠癌患者的预后和化疗效果关系密切。其中A型患者的预后最好,B型居中,C型最差。在Ⅲ期结直肠癌患者中,A型和B型患者能从5-Fu化疗中获益,而C型患者却不能从辅助化疗中获益。

7.生物学特点分型:

Marisa等[27]分析了443例结肠癌患者的基因表达数据,并依据基因表达的不同将结肠癌患者分为6个亚型。C1型:免疫系统相关通路基因低表达;C2型:DNA的MMR基因缺乏;C3型:KRAS基因高表达;C4型:肿瘤干细胞相关基因高表达;C5型:WNT信号通路相关基因高表达;C6型:CIN阳性,但生物学特点上与C1和C5型明显不同。

其中C4和C6型患者的预后较差,C2型常表现为dMMR。有研究结果显示,对dMMR患者使用程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)特异性抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)能改善结直肠癌患者的预后[28]。Pogue-Geile等[29]对接受mFOLFOX6方案或mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案化疗的2 710例Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者进行了12个月的随访,结果显示,dMMR患者能明显从贝伐珠单抗的靶向治疗中获益(HR=0.52,95% CI为0.29~0.94,P=0.02)。C3型常表现为KRAS基因高频突变。Deng等[30]的研究结果显示,KRAS基因突变提示预后不良,但发生KRAS突变的Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌患者能从FOLFOX化疗方案中获益。

其它癌症分子分型,比如胃癌

已有的胃癌分型包括Lauren分型和WHO分型,不过这些分型的临床指导意义有限。癌症基因组图谱计划(TCGA)的研究者收集了295例未接受过放化疗的原发性胃癌患者的组织和血液标本,用不同的分子检测方法进行了分析,对大量检测结果的计算显示,有4种亚型有:

(1)半数标本“染色体不稳定”,肿瘤细胞有基因或染色体的冗余或缺失,这类肿瘤有相当数量的基因组扩增,有癌相关基因的拷贝数增加,这个亚型胃癌多在胃食管交界部,近年来美国这类亚型的胃癌发病率出现了飙升。

(2)约20%的肿瘤DNA修复机制功能异常带来较多的基因突变,带来癌症相关信号通路蛋白的激活,这些可能可用作治疗的靶点。

(3)10%的肿瘤有EB病毒感染,PIK3CA通路突变、DNA超甲基化、PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加。提示抑制PI3K通路抑制剂可能对这类亚型有效,PD-L1和PD-L2水平升高是免疫反应的关键调节因子,新出现的免疫治疗也可能在这类亚型患者中有用武之地。

(4)剩下的20%定义为“基因组稳定性”,这类亚型没有其他3种亚型的特征,这类亚型往往是弥漫型胃癌,转移较快缺乏有效治疗而预后较差。其中30%(也就是所有胃癌的7%)的肿瘤研究发现有RhoA信号通路基因学改变,这一研究结果开启了全新的研究视角,有望为这类致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择。

1200例胰腺管癌基因表达图谱表出新的亚型

发表在BMC Cancer. 2018 May 的文章,Gene expression profiling of 1200 pancreatic ductal adenocarcinoma reveals novel subtypes. 到现在不到10个引用。

很多分子分型研究只能是被后人的综述总结归纳一下,也算是引用了,其实本研究的数据量还可以啦。
写在后面

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