2021 BOC/BOA丨陈誉教授：以LAG-3抗体为基础的双免方案再次奠定了黑色素瘤“leadin...
2021年7月2~3日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO®2021 China”（2021 BOC/BOA）在四川成都成功召开。黑色素瘤专场，福建省肿瘤医院陈誉教授重点介绍和解读了《2020中国临床肿瘤学黑色素瘤年度研究进展》。会议期间，【肿瘤资讯】特邀专访陈誉教授，介绍了专题报告内容，并深度解析了2021 ASCO Abstract 9500、9502、9503研究的重要价值。
福建省肿瘤医院特需病房19区 行政副主任（主持工作）
福建省肿瘤医院黑色素瘤MDT小组 组长
福建省肿瘤医院内科学教研室 副主任
福建省五四青年奖章获得者
CSCO黑色素瘤专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO尿路上皮癌专家委员会 委员
CSCO免疫治疗专家委员会 委员
CSCO肝癌专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会 委员
中国抗癌协会第一届青年理事会 常务理事
中国抗癌协会科普防治专业委员会 委员
福建省肿瘤免疫治疗质控中心 委员兼秘书
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会 常务委员
《CSCO黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南》执笔人
在BOC/BOA 2021 China会议黑色素瘤专场，您重点介绍和解读了CSCO评选的《2020中国临床肿瘤学黑色素瘤年度研究进展》，您能否简要介绍报告内容？2020年黑色素瘤领域年度突破有哪些？
陈誉教授：黑色素瘤作为实体瘤领域的“leading tumor”，在临床转化和基础研究领域，2020年中国共发表了1000余篇original文章，为非常热门的研究领域。CSCO黑色素瘤专委会经过几轮讨论，从众多研究中遴选出了三项重要研究，重点推荐为黑色素瘤领域2020中国临床肿瘤学年度重要研究进展。
第一项研究探讨了达拉非尼+曲美替尼（D+T）在BRAF V600突变晚期黑色素瘤东亚人群中的疗效和安全性。为什么推荐这项研究呢？BRAF突变常见于欧美黑色素瘤人群，同时BRAF突变也是泛癌种的驱动基因。欧美很早就已进入双靶、双免治疗时代，甚至今年已进入黑色素瘤双靶、三免时代。而在2017年之前中国并无黑色素瘤靶向药物可用，在郭军院长和CSCO黑色素瘤专委会的带领下，2017年中国BRAF突变黑色素瘤进入了单靶治疗时代。2019年12月，达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶治疗方案在中国获批上市用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，填补了中国黑色素瘤双靶治疗领域的巨大空白。这项研究由北京大学肿瘤医院郭军院长牵头开展，为在东亚人群中进行的多中心临床研究，共入组了中国大陆、中国台湾、中国香港、泰国、韩国在内的77例患者。研究结果显示，D+T双靶治疗在BRAF V600突变晚期黑色素瘤东亚人群中的总体有效率达61%，无进展生存期（PFS）达7.2个月，证实了D+T方案在东亚黑色素瘤患者中的疗效可重复欧美皮肤黑色素瘤的疗效，最终为D+T双靶治疗方案在国内获批上市奠定了基础。
第二项研究是首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗二线治疗不可切除或转移性黑色素瘤中国获批上市临床研究（CT4研究）。2018年帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）相继在中国上市开启了中国肿瘤免疫治疗元年。在此背景下，国产创新药特瑞普利单抗作为中国首个PD-1单抗获批上市用于黑色素瘤，国产PD-1单抗的上市使价格大幅度下降，造福了大量中国肿瘤患者。该研究的首个意义是促进了中国首个国产PD-1单抗上市；另外一层重要意义是，PD-1单抗二线治疗中国黑色素瘤的响应率为17%~20%，中国与欧美不同黑色素亚型之间存在巨大差别，例如，PD-1单抗用于中国皮肤黑色素瘤患者的疗效还能达30%以上，但在肢端黑色素瘤中的有效率仅为百分之十几，在黏膜亚型中客观缓解率（ORR）趋近于零，有效率为零。这就意味着要区别对待不同黑色素瘤亚型，采用不同的方式干预。
第三项研究探讨了阿昔替尼+特瑞普利单抗用于转移性黏膜黑色素瘤患者的疗效和安全性，该研究入选了2020 ASCO oral报告。单药PD-1单抗治疗晚期黏膜黑色素瘤的有效率为零，而阿昔替尼+特瑞普利单抗联合应用后有效率趋近于50%。此外，在肿瘤标志物（biomarker）方面，研究发现，炎性微环境高表达和抗血管通路相关基因高表达均可较好地预测联合治疗的疗效。
本次会议还精选出了ASCO年会中最新、最具影响的学术论文并进行了集中报告。黑色素瘤专场，单药免疫辅助治疗、免疫联合新辅助治疗、免疫联合一线治疗晚期黑色素瘤的三篇口头报告（2021 ASCO Abstract 9500、9502、9503）入选，请您谈谈这三项研究入选依据及为临床实践带来的思考。
陈誉教授：在黑色素瘤专场中，郭军院长、牛晓辉教授均对这三项研究（2021 ASCO Abstract 9500、9502、9503）给予了高度肯定。原因何在？首先，这些研究再次证实了黑色素瘤是实体瘤领域的“leading tumor”，经免疫治疗获得了非常高的有效率。其次，LAG-3抗体relatlimab（rela）+PD-1单抗双免方案的出现将引领实体瘤免疫治疗另一个更重要的前进方向。从单免到双免，从CTLA-4单抗（伊匹木单抗）+PD-1单抗到今年的LAG-3抗体+PD-1单抗，均取得了较好的疗效数据，再次证明了免疫治疗的成功，也奠定了黑色素瘤在实体瘤领域“leading tumor”的重要地位。
2021 ASCO Abstract 9500研究是帕博利珠单抗（K药）辅助治疗III期黑色素瘤的更新数据。帕博利珠单抗是第一个拥有辅助治疗III期黑色素瘤循证医学证据的PD-1单抗，既往两次更新数据显示，帕博利珠单抗单药辅助治疗较安慰剂可显著改善黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）。而今年更新的数据主要探讨了患者使用安慰剂疾病进展后再用帕博利珠单抗治疗的响应率，研究结果显示，临床响应率将近40%。但接受PD-1单抗治疗进展以后，其疗效远不如人意。所以该研究的重要意义表现在：第一，若术后辅助治疗患者既往未使用免疫治疗药物，复发进展后再使用免疫治疗可获得与晚期一线黑色素瘤患者类似的有效率。第二，经PD-1单抗治疗复发后，接受联合CTLA-4或LAG-3抗体的双免方案均是很好的选择。
2021 ASCO Abstract 9502和9503这两项研究均为抗LAG-3抗体+PD-1单抗的免疫联合治疗研究，一项用于新辅助治疗，另一项用于晚期治疗，分别代表了两个非常前沿的治疗领域。2021 ASCO Abstract 9503研究结果显示，较单药纳武利尤单抗，LAG-3抗体+纳武利尤单抗固定剂量组合（FDC）一线治疗晚期黑色素瘤显著改善了PFS（10.1个月 vs 4.6个月），疗效翻倍。2021 ASCO Abstract 9502研究中，29例接受双免新辅助治疗患者的客观缓解率（ORR）达57%，这一数据基本趋近于经典的伊匹木单抗（IPI）+PD-1单抗的临床有效率。此外，在该研究中，患者的病理完全缓解率（pCR）达59%，这一数据非常惊人，为后续开展免疫治疗研究带来了很多想象空间，不仅在黑色素瘤领域，在今后的实体瘤中也将改变很多临床实践。
排版编辑：Dora