原创新技术全程追踪细胞“新生”，上海科学家首次确定新生肝细胞来源

注重“眼见为实”的生命科学领域再添一种观察细胞活动的“利器”。最近，上海科学家开发出一种可长时间、不间断捕捉细胞增殖的新技术ProTracer，它能连续数周、甚至数月，为新生细胞留下“诞生记录”，有望更加直观和便捷地追溯细胞来源、观察细胞用药后的变化。

今天凌晨，国际顶尖学术期刊《科学》杂志发表了这一来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究团队潜心研发超过十年的成果。在这篇论文中，研究组利用ProTracer技术首次确定了新生肝细胞的来源，为这一学术界争论不休的话题“一锤定音”。

为纪念创刊125周年，《科学》杂志于2005年提出了125个前沿科学问题，其中“器官再生”位列第七。肝脏是人体内重要的代谢器官，具有较强的再生功能，其基本组成单位是肝小叶。这种能够修复肝脏的“新生”细胞，究竟藏在肝小叶的哪个区域？多年来，科学家大多采用追踪某一肝细胞亚群的方式研究这一问题，就好像盲人摸象，观察的是事物的局部而非整体，容易得出片面结论。因此，对新生肝细胞的来源一直众说纷纭，未有定论。

大约十年前，周斌在研究心肌干细胞是否存在时发现，必须发展新技术，才能回答此类科学问题。于是，他带领当时刚进入实验室的研究生何灵娟，开始了新技术的钻研之路。

“其实，最困难的是做决定。”周斌解释说，建立一种新的实验技术，验证对错可能就需要等至少两年，如果失败，则要一切重来，因为成本太高，很多人不想冒险，也不愿投入。

不过，性格执着的周斌还是决定闯一闯这座“独木桥”。幸运的是，2013年，中科院院士李林出任中国科学院上海生命科学院院长，2014年设立院长基金，鼓励天马行空的独立探索，周斌的项目成为唯一获得支持的项目。

怎样才能在细胞的海洋中，标记出那些刚完成增殖的新生肝细胞？又如何将新生肝细胞与巨噬细胞、内皮细胞等其他细胞的增殖信号区别开来？这就好像在茫茫宇宙的各种杂乱辐射中，一眼锁定来自新生恒星的特定光谱。

▲图中红色信号即是新生的肝细胞，集中在肝小叶的中间区。

“传统检测细胞增殖的方法，好比用相机拍照，只能拍摄一个瞬间。”周斌说，他们发展的新方法可以像录像机一样，为每个新生肝细胞留下“诞生”的痕迹——在小鼠体内，一旦肝细胞发生增殖，新生肝细胞就会被荧光蛋白“点亮”，给增殖的肝细胞打上“唯一标记”。无论肝细胞增殖在何时、何地发生，只要对小鼠进行荧光检测，就能清楚看见一段时间内所有的新生肝细胞。

由此，研究组“一锤定音”：新生肝细胞主要集中在肝小叶的zone2中。“在追踪图片上看起来，这些增殖细胞集中的区域，就像一个个迷你甜甜圈。”何灵娟说。

▲一个被Protracer荧光标记的肝脏，红色信号代表增殖的肝细胞，呈现出“甜甜圈”的形状。

经过十年的不断优化、完善，如今这一技术已非常成熟，不仅可以追踪新生肝细胞，还能对神经细胞、巨噬细胞、胰岛β细胞、成纤维细胞等多种细胞的增殖进行长时间全程追踪。

《科学》杂志审稿人认为，这是一种“非常有趣新颖的追踪细胞增殖的新技术”，“为器官修复与再生研究提供了强有力的技术支持”。中国工程院院士、肿瘤分子生物学家王红阳称赞该工作“利用新技术直观地、无偏见地寻找到了新生肝细胞来源”，为肝再生机制探索和肝脏疾病的临床研究提供了新思路。

作者：许琦敏

责任编辑：任荃

图片来源：中科院分子细胞科学卓越创新中心提供

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