产前糖皮质激素预防双胎妊娠新生儿呼吸窘迫综合征效果的研究进展
本文引用格式：王竞雪，孙瑜.产前糖皮质激素预防双胎妊娠新生儿呼吸窘迫综合征效果的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2021,24(2):147-151.DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20201014-01035
目前已经发表的观察性研究结果显示，ACS用于双胎妊娠的效果存在争议。
Roberts等在ACS相关的Cochrane研究中指出，即便糖皮质激素在单胎中是有效的，它在双胎中的效果仍需要进一步研究。2005年，Blickstein等进行了一项较大的回顾性研究，纳入单胎、双胎、三胎新生儿分别为4 754、2 460和906例，分娩孕周为24~32周，ACS用药与分娩的时间间隔在24 h~7 d。结果显示，随着胎数的增加，NRDS的发生率逐渐升高，ACS可显著降低单胎NRDS的发生率。在双胎及三胎中，与未用ACS组相比，ACS组NRDS发生率显现降低的趋势，但差异无统计学意义。这是迄今为止多胎妊娠例数最多的回顾性研究，也是首次关于三胎的大数据研究。该研究结果提示，用于单胎的标准剂量ACS可能不足以预防双胎NRDS。但该研究年代较早，医疗条件及临床处理手段可能与目前存在差异。除此之外，一些研究对象数量较少、多年前进行的回顾性研究显示，常规剂量ACS不足以降低双胎NRDS的发生率，或尚未见差异有统计学意义。
但一些研究证实ACS对双胎早产儿NRDS有一定的预防作用。1999年一项关于ACS对出生体重501~1 500 g新生儿早产相关疾病发病率影响的研究纳入946例新生儿，其平均分娩孕周为28周，结果显示ACS可显著减少双胎NRDS。但是这种作用只存在于非裔、亚裔母亲中，且该研究未统计ACS与分娩的时间间隔。未能接受ACS治疗的研究对象尚需怀疑是否有潜在的母体合并症，如胎盘早剥、宫内感染等，因为这些合并症会对新生儿发病率及围产期结局产生影响。2013年，Kuk等根据ACS与分娩的时间间隔对双胎新生儿（＜2 d、2~7 d和＞7 d）进行分层分析发现，ACS与分娩的时间间隔在2~7 d时，NRDS发生率明显低于未接受ACS治疗组。而ACS治疗7 d后分娩，糖皮质激素的效率降低，NRDS发生率与与未接受ACS治疗组相近。但该研究并未比较双胎与单胎的ACS疗效。2016年发表的一项回顾性队列研究比较了ACS对单胎与双胎的疗效[25]。该研究用药与分娩的时间间隔为1~7 d，结果发现，ACS降低新生儿死亡率、机械通气比例和严重的神经损伤发生率的作用在单胎和双胎之间无明显区别。因此该研究认为，合理把握双胎ACS的使用时机，可以与单胎相同程度地降低新生儿呼吸系统疾病发生率。
既往针对双胎ACS的研究多为24~34周内分娩的胎儿。2016年一篇发表在《新英格兰医学杂志》上的研究显示，对具有晚期早产风险（34周+0~36周+6）的孕妇使用ACS可降低单胎新生儿严重呼吸并发症、新生儿短暂性呼吸暂停、肺表面活性剂的使用和支气管肺发育不良的概率。根据该研究，指南建议对妊娠34周+0~36周+6，7 d内有早产风险，且之前未接受过ACS治疗的孕妇，可使用单疗程ACS。而由于相关的研究中并未包含双胎妊娠孕妇，因此关于双胎晚期早产ACS的应用仍需进一步研究。此后，Hong等设计了一项多中心前瞻性双盲随机对照研究，但目前仍未发表其结果。
自1972年以来，ACS用于双胎的研究都存在一些不可忽略的、可能影响实验结果的混杂因素。例如，这些研究多为回顾性研究，无法详细统计母体的人口学资料及既往史；以及研究未对胎儿出生体重、妊娠并发症、新生儿Apgar评分、分娩方式等可能会对新生儿近期、远期预后产生影响的因素进行研究等。由于双胎早产较难预测，胎儿可能没有充分的时间接受完整的ACS治疗，或于ACS用药7 d后分娩，多数研究并未对ACS用药时间与分娩的时间间隔进行统计。
综上所述，由于研究质量及数量受限，目前已发表的关于ACS用于双胎的回顾性研究并不能对临床进行合理的指导。今后需进一步扩大样本量，细化研究方案及研究对象的纳入及排除标准，更需排除潜在的混杂因素对研究结果的影响，或进行多中心研究，以进一步明确ACS对双胎的疗效。
1972年的研究中首次使用了经典剂量的倍他米松。随后有不少研究针对不同药物（地塞米松、倍他米松、氢化可的松等）的用法及用量进行了调整，均证实了该研究中药物剂量的有效性。同时，在给予首剂ACS 6 d后，脐带血中糖皮质激素的浓度逐渐降低；ACS治疗7 d后，ACS对胎儿Ⅱ型肺泡细胞的影响减弱。因此，无论在单胎或双胎中，ACS对胎肺的诱导是可逆的，在分娩前24 h~7 d内使用ACS的疗效最好。ACOG推荐，对于妊娠＜34周、即将在7 d内发生早产，且距离首次ACS疗程超过14 d的孕妇，可考虑重复给予ACS。该指南同时指出，若临床需要，可以在首次ACS疗程7 d后便给予ACS紧急疗程治疗。由于早产风险高而进行的第2轮ACS治疗也被称为救援疗程（rescue course）。研究中主要为首剂ACS之后后14 d给予第二疗程ACS治疗。
关于重复疗程的ACS是否会带来副作用的问题，一项Cochrane研究纳入了10项原始研究，包括4 730例妇女和5 700例婴儿，结果显示重复疗程可以降低NRDS的发生率，且在2~3年的随访中发现，重复疗程ACS并未对新生儿远期预后产生明显影响。2009年的一项多中心随机对照研究显示，无论妊娠周数及胎数，救援疗程的糖皮质激素明显降低了NRDS的发生率、呼吸机使用率和肺表面活性物质使用率，而并未明显增加母体炎症、新生儿低血糖率等不良反应的发生率。
双胎即便存在早产的风险，也较难评估分娩时间。2018年的一项回顾性研究比较ACS在单胎与双胎中使用的最佳时间（分娩前2~7 d），结果显示双胎仅19.7%（23/117）在应用首剂ACS后2~7 d分娩，而单胎为33.2%（102/307），差异有统计学意义。双胎首剂ACS距分娩的时间间隔更长，因此，使用救援疗程ACS的比例更高。2013年的一项回顾性队列研究比较了单疗程与救援疗程ACS对双胎新生儿结局的影响，结果2组NRDS发生率没有明显区别，而救援疗程ACS与机械通气时间缩短、呼吸机相关肺损伤和早产儿视网膜病变发生率及围产期死亡率降低相关。2组新生儿出生体重、身长和头围差异无统计学意义。因此，在妊娠24~34周分娩的双胎中，救援疗程ACS可以在一定程度上改善新生儿结局。考虑到ACS对新生儿的益处，对于在首次ACS疗程后≥7 d尚未分娩且有早产风险的孕妇，应考虑重复使用糖皮质激素。但目前研究中的重复疗程多在首次ACS疗程 14 d之后。
由于双胎妊娠分娩时间较难预测，有一些研究进行了多疗程方案（＞2个疗程）或预防性ACS方案与常规ACS方案的比较。2007年，一项meta分析纳入多篇相关研究，结果显示多疗程ACS可减少新生儿肺脏疾病的发生率和严重程度，降低新生儿死亡率。上述研究中，约20%的研究对象为双胎，但研究者并没单独对双胎进行分析。2009年发表的一项包括450例单胎和117例双胎的回顾性研究，根据ACS暴露情况分为0、1、2和≥3个疗程，结果显示，在单胎妊娠中，使用ACS（包括单疗程及多疗程）组的NRDS发生率明显低于不使用ACS组，多疗程组的发生率最低，且多疗程ACS组呼吸机使用时间也明显缩短。然而，在双胎妊娠中，4组NRDS发生率差异无统计学意义。但该研究双胎的例数相对较少，且并未考虑ACS用药与分娩的时间间隔对研究结果的影响。2008年发表的一项在单胎中的前瞻性双盲研究显示，每2周进行1个疗程ACS治疗并未明显改变新生儿的发病率和死亡率，而多疗程组新生儿出生体重较低，身长偏短，头围偏小。Murphy等回顾性分析了妊娠24~32周内每2周进行ACS预防性治疗和救援疗程对早产儿结局的影响，发现2种疗法对NRDS的发生率没有明显影响，而多疗程组新生儿出生体重偏低。因此认为多疗程ACS可能对新生儿结局产生不良影响。
Howie等一项对单胎的临床试验采用了双倍于常规剂量的糖皮质激素，结果表明，分娩时母体血清及脐带血中游离的糖皮质激素浓度明显增加，但是与常规剂量ACS治疗组相比，NRDS的发生率并无明显变化，同时并未发现明显的不良反应。此后未见更多关于单胎应用双倍剂量ACS的研究。而对于双胎是否应增加ACS剂量，也缺乏相关的研究。目前，对于有早产风险的多胎妊娠孕妇，仍建议产前使用与单胎妊娠同剂量、同疗程的ACS。
总之，多疗程ACS未能明显减少双胎早产相关疾病，反而可能对胎儿生长和大脑发育存在潜在的不良影响。因此，不建议超过2个疗程的ACS治疗。常规剂量的ACS对双胎的NRDS预防效果不明显，是否可通过增大剂量提高疗效，还需要对ACS在双胎中的药代动力学及药效学做进一步研究。
针对常规剂量ACS对双胎NRDS预防效果受限的问题，相关学者提出了很多解释。
妊娠早期胎儿体内蛋白质含量较低，对大多数药物的亲和力较低，胎盘内药物转移、亲水和疏水药物在胎儿内的分布、与胎儿蛋白质结合以及最终到达代谢器官的药物浓度等情况随妊娠进展而变化。孕妇血容量较妊娠前增加40%~45%，血容量的增加和胶体渗透压的下降可改变某些药物的分布及代谢情况。Ballard等在测量接受ACS治疗的孕妇血清和胎儿脐带血倍他米松浓度时发现，在治疗期间，孕妇和胎儿血清之间的平均梯度为3∶1。而双胎妊娠时母体血容量变化较单胎的更大，双胎中较大的药物分布容积预计会对到达胎儿的药物浓度产生稀释作用。
1986年，妊娠产前管理协会研究ACS对NRDS的预防作用，结果显示，与单胎相比，双胎脐带血中糖皮质激素水平较低，因此认为母体糖皮质激素浓度过低可能是造成ACS在双胎中效果不佳的原因。2002年的一项药代动力学研究显示，双胎和单胎妊娠中，孕妇糖皮质激素的药物分布体积相似，而双胎孕妇体内糖皮质激素的半衰期明显低于单胎，药物清除率高于单胎。然而该研究并未统计ACS用药与分娩的时间间隔。2010年发表的一项随机对照研究纳入了30例单胎和15例双胎孕妇，结果显示相同剂量的糖皮质激素用于双胎和单胎时，在母体血清中的浓度和分娩时脐带血中的浓度并没有明显的区别。但这项研究样本量较少，未评估胎龄及母体体重指数对药物代谢的影响。而同年发表的一项纳入64例单胎及12例双胎的前瞻性研究显示，在双胎和单胎中地塞米松的药代动力学并没有明显的差别，而母体体重指数对药代动力学变化的影响较大。该研究认为，双胎与单胎之间胎盘药物代谢酶和外排转运体活性不同，以及双胎胎儿对糖皮质激素的药理学反应性改变可能是导致双胎中药物生物利用度降低的原因。Sweezey等也提出，糖皮质激素在胎肺中激活的机制可能存在临界剂量，超量ACS并不会明显增加药物疗效。由于双胎与单胎在较多方面存在机制上的差异，到目前为止并无更多的研究评估双胎与单胎代谢酶活性等的不同。
目前，ACS在胎儿及母体的药效学尚不清楚。常规剂量的ACS为经验性用药，缺乏合理的药效学指导。同时，双胎与单胎对药物反应不一也可能是药效受限的原因。因此，需要更多的药效学及药代学研究，以确定母体的有效药物剂量及母亲和胎儿的相对药物血浆浓度，进而指导临床治疗。盲目进行临床探索甚至改变用药可能是不合理的。
本综述主要探讨的是ACS对双胎NRDS的预防效果，但是ACS对早产相关并发症的预防不仅局限于NRDS。因此，ACS是否可以减少双胎坏死性小肠结肠炎或脑室内出血等早产相关并发症，尚需进一步验证。目前，针对有早产高危因素的双胎妊娠孕妇，ACS的疗程、剂量以及用法均为基于临床经验确定。既往针对ACS在双胎中的研究均存在或多或少的缺陷，因此关于药物的疗效仍存在争议。今后需扩大样本量，设计更为严格的纳入及排除标准，尽可能避免混杂因素（如母体体重、孕周等）对研究结果的影响，以进一步明确ACS在双胎中的作用。此外，尚需更多研究探讨ACS在母体与胎儿中的药代学及药效学，以指导进一步的前瞻性研究。