2021年8月13日，美FDA批准MK-6482（商品名：Welireg，通用名：belzutifan）用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者。
值得一提的是，MK-6482是目前首个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物。VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例，仅美国就有1万例）。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。此外，发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。MK-6428是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。
图注：MK-6482（商品名：Welireg，通用名：belzutifan）化学结构式
商品名：Welireg
通用名：belzutifan
代号：MK-6482（原名PT2977）
靶点：HIF-2α
厂家：MSD（默沙东）
美国首次获批：2021年8月
中国首次获批：尚未获批
规格：40mg*90片
获批适应症：无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者
推荐剂量：每次120mg，每日一次，口服，随餐或不随餐。
储存条件：保存于20°C-25°C
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MK-6482的批准基于一项正在进行、开放标签的II期临床试验Study 004（NCT03401788）。该试验纳入了61例VHL相关性肾细胞癌患者，入组患者要求符合VHL种系突变且至少有一个局限于肾脏的可测量的病灶。入组患者合并其他VHL相关肿瘤，包括CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。入组患者接受MK-6482（120 mg，每日一次）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。研究人群特征包括：中位年龄41岁，65岁及以上占3.3%；53%的患者为男性；90%的患者是白人，3.3%的患者是黑人或非裔美国人，1.6%的患者是亚洲人，1.6%的患者是夏威夷本地人或其他太平洋岛民；ECOG评分为0（82%）或1（16%）或2（1.6%）；84%患有VHL I型疾病；每个中央独立审查委员会（IRC）的RCC靶区病灶直径中位数为2.2 cm；从首次x线诊断VHL相关RCC肿瘤并纳入004研究到MK-6482治疗的中位时间为17.9个月；77%的患者之前接受过肾细胞癌手术。研究的主要疗效终点是客观缓解率（ORR）（由独立审查委员会基于RECIST v1.1标准进行的影响学评估）。其他疗效终点包括缓解持续时间（DoR）和开始治疗至缓解时间（TTR）。试验数据显示，VHL相关性肾细胞癌患者报告的ORR为49%，部分缓解（PR）为49%；中位DoR未达到，56%的患者DoR≥12个月；中位TTR为8个月。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌的临床数据
在24例可测量的CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%，完全缓解（CR）为4%，PR为58%；中位DoR未达到，73%的患者DoR≥12个月。在12例可测量的胰腺神经内分泌肿瘤患者中，ORR为83%，CR为17%，PR为67%；中位DoR未达到，50%的患者DoR≥12个月。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的临床数据在所有使用MK-6428治疗的患者中，最常见的任何级别的不良反应包括：贫血（90%）、疲劳（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、恶心（31%）、视力障碍（21%）、上呼吸道感染（21%）、呼吸困难（20%）、关节痛（18%）、肌痛（16%）、便秘（13%）、腹痛（13%）、高血压（13%）、体重增加（12%）。最常见的3-4级不良反应包括：贫血（7%）、疲劳（5%）、视力障碍（3.3%）、高血压（3.3%）、呼吸困难（1.6%）、体重增加（1.6%）。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的不良反应最常见的任何级别的实验室异常数据包括：血红蛋白减少（93%）、肌酸酐升高（64%）、葡糖水平升高（34%）、ALT升高（20%）、AST升高（16%）、白细胞减少（11%）、低钙血症（10%）、低磷酸血症（10%）。最常见的3-4级实验室异常数据包括：血红蛋白减少（7%）、葡糖水平升高（4.9%）、低磷酸血症（1.6%）。
图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、CNS血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤的实验室异常数据1、贫血：MK-6428可导致严重贫血，需要输血。在开始MK-6428治疗前监测贫血，并在整个治疗过程中定期监测贫血。在使用MK-6428治疗的患者中，不推荐使用促红细胞生成素（ESAs）治疗贫血。2、缺氧：MK-6428可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧或住院治疗。在开始MK-6428治疗前监测氧饱和度，并在整个治疗期间定期监测氧饱和度。对于因运动而降低的氧饱和度（例如，脉搏血氧计<88%或PaO2≤55 mm Hg），考虑暂停MK-6428，直到脉搏血氧计大于88%，然后恢复相同剂量或减少剂量。3、胚胎毒性：建议有生育能力的女性在治疗期间使用有效的非激素避孕。建议男性患者在使用MK-6428治疗期间和最后一次注射后1周内使用有效的避孕措施。https://www.accessdata.fda.gov
