【重磅】诺奖靶点新药!美FDA批准默沙东创新肿瘤药MK-6482上市!

2021年8月13日,美FDA批准MK-6482(商品名:Welireg,通用名:belzutifan)用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(VHL综合征)相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)成年患者。
话题推荐:

值得一提的是,MK-6482是目前首个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物
VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病,每36000人中就有一人患上这种病(全世界20万例,仅美国就有1万例)。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生RCC,这是VHL综合征患者死亡的主要原因。此外,发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖
MK-6428是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂,靶向抑制HIF-2α,阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。

图注:MK-6482(商品名:Welireg,通用名:belzutifan)化学结构式

商品名:Welireg

通用名:belzutifan

代号:MK-6482(原名PT2977)

靶点:HIF-2α

厂家:MSD(默沙东)

美国首次获批:2021年8月

中国首次获批:尚未获批

规格:40mg*90片

获批适应症:无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(VHL综合征)相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)成年患者

推荐剂量:每次120mg,每日一次,口服,随餐或不随餐。

储存条件:保存于20°C-25°C

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临床数据
MK-6482的批准基于一项正在进行、开放标签的II期临床试验Study 004(NCT03401788)。
该试验纳入了61例VHL相关性肾细胞癌患者,入组患者要求符合VHL种系突变且至少有一个局限于肾脏的可测量的病灶。入组患者合并其他VHL相关肿瘤,包括CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。入组患者接受MK-6482(120 mg,每日一次)治疗,直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。
研究人群特征包括:中位年龄41岁,65岁及以上占3.3%;53%的患者为男性;90%的患者是白人,3.3%的患者是黑人或非裔美国人,1.6%的患者是亚洲人,1.6%的患者是夏威夷本地人或其他太平洋岛民;ECOG评分为0(82%)或1(16%)或2(1.6%);84%患有VHL I型疾病;每个中央独立审查委员会(IRC)的RCC靶区病灶直径中位数为2.2 cm;从首次x线诊断VHL相关RCC肿瘤并纳入004研究到MK-6482治疗的中位时间为17.9个月;77%的患者之前接受过肾细胞癌手术。
研究的主要疗效终点是客观缓解率(ORR)(由独立审查委员会基于RECIST v1.1标准进行的影响学评估)。其他疗效终点包括缓解持续时间(DoR)和开始治疗至缓解时间(TTR)。
试验数据显示,VHL相关性肾细胞癌患者报告的ORR为49%部分缓解(PR)为49%;中位DoR未达到,56%的患者DoR≥12个月中位TTR为8个月

图注:MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌的临床数据

在24例可测量的CNS血管母细胞瘤患者中,ORR为63%完全缓解(CR)为4%PR为58%;中位DoR未达到,73%的患者DoR≥12个月
在12例可测量的胰腺神经内分泌肿瘤患者中,ORR为83%CR为17%PR为67%;中位DoR未达到,50%的患者DoR≥12个月
图注:MK-6428治疗与VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的临床数据
不良反应
所有使用MK-6428治疗的患者中,最常见的任何级别的不良反应包括:贫血(90%)、疲劳(64%)、头痛(39%)、头晕(38%)、恶心(31%)、视力障碍(21%)、上呼吸道感染(21%)、呼吸困难(20%)、关节痛(18%)、肌痛(16%)、便秘(13%)、腹痛(13%)、高血压(13%)、体重增加(12%)。
最常见的3-4级不良反应包括:贫血(7%)、疲劳(5%)、视力障碍(3.3%)、高血压(3.3%)、呼吸困难(1.6%)、体重增加(1.6%)。
图注:MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的不良反应
最常见的任何级别的实验室异常数据包括:血红蛋白减少(93%)、肌酸酐升高(64%)、葡糖水平升高(34%)、ALT升高(20%)、AST升高(16%)、白细胞减少(11%)、低钙血症(10%)、低磷酸血症(10%)。
最常见的3-4级实验室异常数据包括:血红蛋白减(7%)、葡糖水平升高(4.9%)、低磷酸血症(1.6%)。
图注:MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、CNS血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤的实验室异常数据
警告和注意事项
1、贫血:MK-6428可导致严重贫血,需要输血。在开始MK-6428治疗前监测贫血,并在整个治疗过程中定期监测贫血。在使用MK-6428治疗的患者中,不推荐使用促红细胞生成素(ESAs)治疗贫血。
2、缺氧:MK-6428可导致严重缺氧,可能需要停药、补充氧或住院治疗。在开始MK-6428治疗前监测氧饱和度,并在整个治疗期间定期监测氧饱和度。对于因运动而降低的氧饱和度(例如,脉搏血氧计<88%或PaO2≤55 mm Hg),考虑暂停MK-6428,直到脉搏血氧计大于88%,然后恢复相同剂量或减少剂量。
3、胚胎毒性:建议有生育能力的女性在治疗期间使用有效的非激素避孕。建议男性患者在使用MK-6428治疗期间和最后一次注射后1周内使用有效的避孕措施。
参考来源:
https://www.accessdata.fda.gov
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