【临床病例（理）讨论】双肺多发团片影伴鼻塞
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(11) : 903-907
作者：谢飞 金晓光 金木兰 翟晓力 赵雪琴 方秋红
单位：首都医科大学附属北京朝阳医院 山西省临汾市人民医院
患者男，47岁，主因'发热伴咳嗽咳痰1个月，加重1周'于2016年7月1日入院。患者于入院前1个月无明显诱因出现发热，最高体温38.6 ℃，伴咳嗽、咳痰，为黄色黏痰，量多，易咳出。于当地医院行胸部CT检查提示双肺多发结节影，伴晕征（图1，图2）。给予'头孢菌素、甲硝唑、左氧氟沙星'抗感染治疗（具体不详)，效果不佳，体温波动于38.1~38.6 ℃。1周前患者症状加重，出现痰中带血，为鲜红色。外院复查胸部CT提示左肺上叶舌段、右肺下叶基底段斑片影较前明显加重，左肺上叶尖后段、右肺上叶前段出现新的团片影（图3，图4）。抗感染治疗调整为'美洛西林钠、甲硝唑、左氧氟沙星'(具体不详)，效果不佳。为进一步诊治收入我科。既往史：患者1个月前，出现鼻塞、流涕，偶有血丝，外院诊断'鼻炎并副鼻窦炎'。个人史：饮酒30年，以饮用白酒为主，平均100 g/d，未戒酒。吸烟20年，平均20支/d，未戒烟，目前1~2支/d。否认过敏史。入院体格检查：体温37.7 ℃，脉率77次/min，呼吸频率18次/min，血压149/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。发育正常，全身浅表淋巴结未触及。口唇无发绀，鼻无畸形，无鼻翼煽动。副鼻窦无压痛。双肺叩诊呈清音，呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及。入院初步诊断：双肺肺炎，鼻炎并副鼻窦炎。
图1,2 2016年6月1日外院胸部CT示双肺多发结节，伴晕征
图3，4 2016年6月23日复查胸部CT示双肺多发结节，较前病变范围增大，右肺下叶实变周围出现间质样改变
图5~8 2016年7月5日胸部增强CT可见双肺多发斑片状实变影及磨玻璃影，右下肺叶可见大片状实变影及网格影改变
入院辅助检查：动脉血气分析（未吸氧)：pH值为7.41，氧分压为73 mmHg，二氧化碳分压为41 mmHg。血常规：白细胞为2.62×109/L，中性粒细胞为0.49，淋巴细胞为0.40，嗜酸粒细胞为0.004，红细胞为4.38×1012/L，血红蛋白为149 g/L，血小板为193×109/L。血生化：总蛋白为57.7 g/L，白蛋白为32.3 g/L，乳酸脱氢酶为489 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为96 U/L，丙氨酸氨基转移酶为116 U/L。动态红细胞沉降率为3 mm/1 h。C反应蛋白为6.6 mg/L。肿瘤标志物（癌胚抗原、CA19-9、甲胎蛋白、糖链抗原CA125）阴性。降钙素原为0.07 μg/L。结核感染T细胞检测（免疫斑点法）阴性。G试验161.3 ng/L（正常参考值<100 ng/L）。痰细菌涂片：G+球菌成对大量，G-杆菌少量；痰细菌培养、真菌培养、抗酸染色阴性。支原体、衣原体核酸检测阴性（痰），肺孢子菌、军团菌核酸检测阴性（痰）。EB病毒核酸检测（痰）阳性，EB病毒DNA为1.14×105 IU/ml。自身免疫性疾病方面：抗核抗体1∶100，抗ENA抗体谱阴性，抗中性粒细胞抗体谱（ANCA）阴性。胸部增强CT扫描示：双肺散在多发大小不等的结节样实变，其内可见支气管充气征，周围可见晕征，实变平扫CT值约17~31 HU，增强扫描示结节内可见血管造影征；右肺中叶、下叶及左肺上叶大片磨玻璃影，右肺下叶可见小叶间隔增厚。纵隔内未见明显增大淋巴结。右侧肺门淋巴结增大。右侧胸腔少量积液（图5, 图6, 图7, 图8）。患者入院后给予抗感染治疗，同时请耳鼻喉科协助诊治鼻炎和副鼻窦炎。患者仍发热，体温波动于38.0~39.0 ℃，咳嗽、咳痰症状无缓解，咯血较前无明显变化，鼻塞较前加重，流脓涕，偶有血丝。支气管镜检查镜下可见少量黄色分泌物，余未见明显异常。左舌叶开口行黏膜活检病理，支气管黏膜上皮细胞未见异型性，基底膜轻度增厚，间质淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，局灶可见上皮样组织细胞聚集。右下叶外基底段行透壁肺活检病理，可见支气管黏膜及肺组织，黏膜上皮细胞未见异型性，间质散在淋巴细胞及浆细胞浸润。局灶肺泡间隔轻度增宽，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺泡腔内可见较多量吞噬细胞聚集。左舌叶行支气管肺泡灌洗，灌洗液细菌、真菌涂片及培养均为阴性。
谢飞（呼吸与危重症医学科）：（1）中年男性，急性起病，亚急性病程；（2）主要症状为发热，咳嗽咳黄色黏痰、咯血，伴随明显鼻部不适；（3）先后应用多种抗生素治疗，效果不佳；（4）体检无明显阳性体征；（5）辅助检查：外周血白细胞降低，肝酶升高，痰及支气管肺泡灌洗液（BALF）病原学检测均阴性。胸部CT提示双肺多发实变影，内可见支气管充气征；增强扫描病变内可见血管影。结合患者症状及胸部CT检查结果考虑：（1）感染性病变：患者症状为发热，咳嗽咳黄痰，胸部CT提示双肺多发实变、磨玻璃影。符合CAP临床表现。但患者院外应用多种抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类抗生素，基本可覆盖CAP常见病原体，但患者仍反复发热，体温始终波动在38.0~39.0 ℃间，肺部病变进展。因此不能除外特殊感染可能，包括真菌、军团菌、肺孢子菌、隐球菌等。但患者多次查痰病原学，支气管灌洗液均无明确病原学证据，此点与感染性病变不符。（2）双肺多发团片影，需考虑是否存在机化性肺炎、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、变应性肉芽肿血管炎等非感染性病变。患者无结缔组织病的全身多系统损害，血ENA抗体谱阴性。经支气管肺活检组织病理未见机化性肺炎征象，也未见嗜酸性粒细胞浸润，不支持机化性肺炎及慢性嗜酸性粒细胞性肺炎的诊断。但患者鼻部症状明显，结合高热、咯血及肺内多发团块影，尽管无其他器官（肾脏、关节、眼、皮肤黏膜等）损害表现，ANCA阴性，仍不能除外肉芽肿性血管炎。可以考虑进一步完善鼻窦CT，明确鼻窦病变，以及取活检可能。同时考虑经皮肺穿活检。此外该患者反复高热，抗感染效果不佳，外周血白细胞减低，是否存在血液系统疾病可能？可完善骨穿，进一步明确诊断。
行副鼻窦CT检查结果显示，左侧上颌窦内可见软组织密度影，密度不均，左侧筛窦内可见软组织密度影，左侧下鼻甲肥厚，软组织肿块填充左侧鼻腔和鼻咽，延伸到左上颌窦口；左侧上颌窦内侧壁及左侧筛窦壁骨质变薄，骨质部分吸收（图9，图10）。进一步行CT引导下经皮肺组织穿刺活检，右肺下叶基底段初步HE染色组织病理学结果提示：90%为坏死，仅见极少量肺组织，肺泡Ⅱ型上皮增生，间质内淋巴细胞浸润。免疫组织化学及特殊染色：PAS\六胺银\P40\TB（-），CK\TTF-1（+）。骨髓穿刺检查细胞涂片结果：骨髓增生活跃。粒系占46.0%，红系占37.5%，单核细胞占4.5%，吞噬细胞占3.0%，见噬血细胞现象，浆细胞占3.5%。
图9,10 2016年7月6日副鼻窦CT显示软组织肿块填充左侧鼻腔和鼻咽、延至左侧上颌窦，左侧筛窦内软组织密度
金晓光（呼吸与危重症医学科）：该患者发病初期，主要症状为发热、咳嗽咳痰，结合胸部CT，符合CAP诊断。但回顾患者整体疾病进展，与CAP不符，主要包括以下几点：（1）患者发病后期咳嗽黄痰症状较前有所好转，但出现痰中带血、反复流脓涕，与CAP主要症状不符；（2）经抗感染治疗后，多次复查胸部CT，发病初期原有病变较前明显进展，同时双肺出现新发病灶，治疗无效;（3）经验性抗感染治疗（常见病原体已覆盖）后，患者仍反复发热，体温高峰较前上升，需要考虑特殊病原体感染可能。如病毒：患者EB病毒核酸阳性，余病毒核酸（包括CMV、腺病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等）均为阴性，EB病毒感染可表现为肺内片状影，同时可有血液系统症状如白细胞减低、贫血等。但临床上，EB病毒肺炎极为少见。该患者无明显淋巴细胞升高，无肝脾肿大，无肝功损害等，与病程及肺部进展不匹配。军团菌：军团菌感染可引起重症肺炎，双肺多发斑片影。但患者院外长期应用喹诺酮类抗生素治疗，治疗效果不佳。同时BALF及痰均未找到明确病原。以上均不支持军团菌感染。非感染性病变方面：（1）骨穿结果提示可见噬血细胞现象，患者反复高热，是否存在噬血细胞综合征。结合噬血细胞综合征诊断标准，患者仅有一系降低，无高甘油三酯血症，仔细体检无脾大，不符合诊断。可行NK细胞及CD25检查进一步明确诊断。（2）患者目前鼻部症状明显，反复诉流脓涕，鼻窦CT可见多处软组织影。结合患者肺部多发团块影，需要考虑肉芽肿性血管炎及淋巴瘤可能。经皮肺穿病理未见坏死性血管炎表现，暂无法诊断血管炎。淋巴瘤方面，部分淋巴瘤可以原发于鼻窦，同时累及肺，且肺活检病理组织以坏死为主，少量肺组织可见间质内淋巴细胞浸润。可进一步完善PET-CT协助明确病变性质及范围，同时进一步完善鼻窦软组织活检。
翟晓力（影像科）：患者主要症状为反复发热、鼻塞、流脓涕。患者的多次胸部CT检查，可以观察到患者肺内病变以多发结节样及肿块样病变为主，部分病灶伴有晕征，病变在纵隔窗观察未见明显缩小，说明病变不是渗出病变，增强CT扫描可观察到结节内血管造影征；右肺中叶、下叶及左肺上叶大片磨玻璃影，右肺下叶可见小叶间隔增厚。纵隔内未见明显增大淋巴结。右侧肺门可见淋巴结增大。右侧胸腔少量积液。上述CT所见缺乏特异性，再回顾病史，患者急性起病，亚急性病程，有发热的病史，对照患者的多次胸部CT检查，抗炎治疗效果不佳，而且从肺内病变的形态及分布上均不符合细菌性肺炎的影像学表现及演变过程，所以除外肺炎。影像所见肺内多发结节样病灶，需要与下列疾病鉴别，肺淋巴瘤、肺结核、肉芽肿性多血管炎、侵袭性曲霉菌病、肺隐球菌病、隐源性机化性肺炎（COP）、肺内转移瘤等；从胸部增强CT所见结节样病灶内的血管造影征，需要除外肺淋巴瘤改变。肺淋巴瘤的影像学表现无特异性，可以有以下表现：（1）结节与肿块型，可以单发，也可以多发，部分病灶中可见支气管充气征，大多数肺淋巴瘤的影像学表现为此型。（2）肺炎型，表现为炎性渗出样改变。（3）间质型，表现为弥漫性网状或网结节样改变，此型少见，病变可能与瘤细胞肺淋巴管浸润有关。
本例胸部CT所见双肺散在多发大小不等的结节样病变伴晕征，晕征通常提示结节样病灶周围有出血，多见于侵袭性曲霉菌感染；CT上显示的晕征在许多肺部疾病中均可以见到，最常见于出血性结节样病变，偶尔见于肿瘤细胞或炎性浸润。
鼻窦CT示左侧筛窦、鼻腔、鼻咽、上颚及门咽部可见软组织密度影，左侧上颌窦、筛窦内软组织密度不均，左侧下鼻甲肥厚，软组织肿块填充左侧鼻腔和鼻咽、延伸到左上颌窦口；左侧上颌窦内侧壁及左侧筛窦壁骨质变薄，骨质部分吸收。综合胸部CT及鼻窦CT所见，可以除外肺结核，肺隐球菌病、COP。该患者鼻窦CT骨质破坏为非特异性表现，鼻窦炎中也可见到上述变化，但患者鼻部受累时间较短，同时结合肺部症状，需要鉴别淋巴瘤、肉芽肿性多血管炎、真菌、转移瘤等骨质破坏。
向该患者进一步交待病情及诊疗方案后，患者要求转回当地医院进一步取鼻腔病变活检。
赵雪琴（山西省临汾市人民医院病理科）：患者于本院耳鼻喉科取左侧鼻腔软组织活检，病理结果显示：送检大部分为坏死物，其间可见少量异型细胞（图11）。完善免疫组织化学CD3，CD56阳性，提示诊断NK/T细胞淋巴瘤（图12, 图13）。鼻型NK/T细胞淋巴瘤的确诊主要通过病理活检及免疫分型，组织学方面，瘤细胞呈弥漫性浸润，常破坏血管壁，形成洋葱皮样改变，使组织大片坏死。结合该例患者，鼻窦活检大部分为坏死组织，其间可见少量异型细胞。免疫表型特征在鼻型NK/T细胞淋巴瘤诊断中具有重要意义，除上述CD3和CD56检测外，细胞毒性颗粒相关蛋白，如颗粒酶B（Granzyme B）, TIA-1和穿孔素（Perforin）等阳性，EB病毒编码小RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA, EBER）检测阳性，TCR-γ基因重排和B淋巴细胞标记CD20阴性对于诊断具有重要意义，鉴于本科室规模所限，未能进一步检测上述标记物。但综合分析临床、影像和目前的病理结果，符合鼻NK/T细胞淋巴瘤表现。
图11 鼻窦活检组织HE染色结果 中倍放大
图12 鼻窦活检组织免疫组织化学CD3染色结果 中倍放大
图13 鼻窦活检组织免疫组织化学CD56染色结果 中倍放大
图14 肺穿刺组织 HE 染色结果 中倍放大
图15 肺组织免疫组织化学CD3染色结果 中倍放大
图16 肺组织免疫组织化学CD56染色结果 中倍放大
图17 肺组织免疫组织化学GranzymeB染色结果 中倍放大
金木兰（病理科）：结合患者病史，首次CT引导下肺穿组织病理，主要针对感染性病变进行分析。所做特殊染色亦为鉴别感染性病变病原微生物。后多次与临床大夫沟通，抗感染治疗效果不佳，不能除外肿瘤性病变可能。再次连切，针对其他病因进一步寻找病理学证据。再次切片后，病理主要表现为凝固性坏死组织及混杂炎细胞背景中少量中等大小核异型细胞，细胞核形不规则，染色质呈颗粒状，核仁不明显或偶有小核仁，胞质中等量、淡染，肿瘤细胞以血管中心浸润并可见血管破坏现象（图14）。结合外院鼻窦病理活检，细胞学形态与鼻腔软组织活检组织细胞相似。进一步补充免疫组织化学染色结果显示：CD2、CD3、CD7肿瘤细胞均阳性，CD56、EBER及GranzymeB阳性，CD5肿瘤细胞阴性，CD4、CD8及CD20肿瘤细胞阴性（图15, 图16, 图17）。结合患者鼻腔软组织活检结果、组织学形态及免疫表型，符合鼻NK/T细胞淋巴瘤，肺累及。该患者临床症状不典型，病理表现以大片坏死为主，小标本诊断十分困难。鼻NK/T细胞淋巴瘤其基本病理改变主要包括凝固性坏死、多种炎细胞浸润及异型淋巴样瘤细胞。免疫表型主要可分为四类：NK细胞相关抗原表型；T细胞相关抗原表型；细胞毒性抗原表型；EBV相关抗原表型。而我国相关研究发现CD3、CD56、TIA-1、Granzyme B阳性表达率甚至可以达到100%。
院外进一步行全身PET-CT检查，结果显示：左侧筛窦、鼻腔、鼻咽、上颚及口咽部软组织影增多，伴代谢增高（SUV14.5），结合病理，符合淋巴瘤。右侧咽后组、左侧颈深及颌下多发淋巴结，伴代谢增高；双肺门淋巴结肿大，伴代谢增高；以上均考虑淋巴瘤侵犯。双肺多发结节及肿物，伴代谢增高（SUV8.3），首先考虑淋巴瘤侵犯，部分内伴坏死。右侧胸腔积液。左右精囊腺交界处结节状代谢增高，警惕淋巴瘤侵犯。当地医院给予吉西他滨，顺铂，地塞米松化疗，3 d后患者体温降至正常。
方秋红（呼吸与危重症医学科）：该患者为以肺炎样为突出表现的鼻型NK/T细胞淋巴瘤肺累及，在临床上较为少见。回顾该患者的确诊过程，两方面值得关注。一方面，临床初始按社区获得性肺炎治疗无效，患者呼吸道症状由咳嗽咳痰转变为咯血，同时关注患者肺外症状：鼻塞，流脓血涕症状短期出现，并快速进展。另一方面，胸部影像学兼具炎症和肿瘤特征。肺内多发结节实变影、支气管充气征、病灶中央大片低密度坏死灶及快速进展均提示有显著的炎症性病变；而病灶内可见结节、肿块影为肿瘤性病变特点。鼻型NK/T细胞淋巴瘤呈弥漫性浸润，易侵及血管，呈现大片坏死，背景中可见大量炎性细胞。该患者影像学表现与肺组织病理相符。最后，鼻窦软组织与肺组织活检病理改变，也提示了患者临床表现为咯血、流脓血涕的原因。
该患者临床诊断困难，主要包括以下3个方面：（1）患者呼吸系统症状无明显特异性，以发热为主，结合肺部斑片影，易首先考虑感染性病变；虽伴有鼻部症状，但并非同时起病，易出现按照两种疾病诊断的情况；（2）胸部CT表现不典型，表现为斑片影、渗出及低密度坏死灶，该类淋巴瘤影像学特征不明显，易导致误诊；（3）患者多次取肺组织活检，包括CT引导下肺组织活检及气管镜下透壁肺活检，以坏死组织为主，小标本取材不易检出，导致临床诊断困难。综上，在临床工作中，临床医生对于患者出现的呼吸系统外症状，应保持高度警惕，如能应用一元论解释，应针对病因进行深度检查及剖析，明确诊断；同时在取小标本病理活检时，应根据影像学特征，尽量使取材部位更加准确，必要时可行开胸肺活检术；（4）病理科医师针对此类病例，加强与临床医生沟通，针对病理组织做到更精更细，同时，临床医生应将患者情况更为详细详尽地向病理科医师交待，必要时进行影像科、病理科及临床科室的多学科讨论，以尽快明确诊断。
NK/T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见类型，约占NHL的2%~10%。2001年世界卫生组织在淋巴瘤新分类中首次将NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）作为独立的病理亚型列出[1]，NK细胞是一种非T非B具有自然杀伤性能的细胞,它来源于骨髓的造血干细胞和祖细胞[2]。NK/T细胞淋巴瘤的恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞,少部分来源于NK样T细胞,因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。
鼻型NK/T细胞淋巴瘤多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位，少数鼻型NK/T细胞淋巴瘤也可原发于鼻外，如皮肤、软组织、胃肠道、睾丸和脾脏。鼻部常见症状为鼻塞、流脓涕、鼻衄；同时，可伴有全身症状如：发热、盗汗、体重减轻等。本例患者在出现发热、咳嗽、咳痰前，即有明显鼻塞、流脓涕等症状，鼻窦CT提示鼻咽部、鼻腔、鼻窦广泛受累及，伴鼻窦骨质破坏，考虑为鼻部原发的鼻型NK/T细胞淋巴瘤，肺累及。由于鼻型NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EB病毒感染密切相关，因此，该类型肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征，可以发生于病程初期，也可以发生于病程晚期，需予以重视。本例患者骨髓穿刺检查可见噬血现象，如疾病进一步进展可能会出现噬血综合征表现。鼻型NK/T细胞淋巴瘤确诊依赖于组织活检，该肿瘤具有独特的病理组织学特点和免疫组织化学特征。主要病理学形态表现为：瘤细胞弥漫性浸润，常围绕并侵入、破坏血管壁，形成洋葱皮样改变，呈现大片坏死性病灶。瘤细胞大小不等，以小到中等的淋巴细胞混合为主，常常可出现数量不等的大细胞，背景中可见大量混合炎性细胞[3]。反映肿瘤细胞增殖速率的Ki-67指数若>25%，则提示预后不良[4]。免疫表型，鼻型NK/T细胞淋巴瘤CD2、CD56、胞质CD3表达阳性，大部分表达细胞毒性颗粒相关蛋白。EBER检测阳性提示与EB病毒感染密切相关，而CD20及T细胞抗原受体（TCR）基因重排阴性排除B细胞淋巴瘤和非特殊性外周T细胞淋巴瘤。
NK/T细胞淋巴瘤可以侵犯全身多个脏器，但肺部受累罕见。累及肺部时可以表现为咳嗽、咳痰、咯血等非特异性呼吸道症状。胸部影像学表现同样缺乏特异性。国外文献总结了11例累及肺部的NK/T淋巴瘤患者的影像学特征：其中6例表现为双肺多发结节灶，2例呈肿块样实变影，3例呈隐源性机化性肺炎样改变，合并肺门淋巴结增大1例，出现胸腔积液1例[5]。本例患者胸部CT表现为多种影像特征；实变影、团块影、磨玻璃影及网格影，且病变进展迅速。部分病灶增强扫描呈现显著坏死表现，与病理改变呈现大部分坏死组织一致。本病累及肺部常需要与感染性疾病相鉴别，抗感染治疗无效且病变进展迅速是本病的特点之一。此外，本病还常需要和肉芽肿性血管炎鉴别，肉芽肿性血管炎常见累及肾脏，ANCA检测多呈阳性，病理组织学改变为多核巨细胞、中性粒细胞浸润，伴微脓肿形成的纤维素性坏死性血管炎，无肿瘤细胞浸润。
鼻型NK/T细胞淋巴瘤恶性程度高、进展快，预后差。鼻部症状常易被忽视。当以肺部受累首发时，易误诊。临床上需要对该疾病保持警惕，重视鼻部症状，尤其是按照鼻炎和鼻窦炎进行治疗后，鼻部症状仍然不缓解或持续进展，应积极进一步行鼻部相关检查。鉴于该病病理特点常呈现大片坏死，有必要多点、多次取材，尽量大块取材，以提高诊断准确率。鼻型NK/T细胞淋巴瘤目前仍无理想的治疗方案，化疗和放疗仍为治疗的主要手段。
参考文献（略）
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