Ann Oncol综述 | 小细胞肺癌免疫治疗的进展与挑战
IMPOWER 133研究和CASPIAN研究设计间的差异：IMPOWER 133研究化疗方案中仅采用卡铂，两组给药最多4个周期，两组患者均可接受预防性颅脑放疗（PCI）。相反，CASPIAN中，化疗方案中允许采用顺铂，度伐利尤单抗组接受4周期治疗而对照组可最多接受6周期治疗，而仅对照组纳入PCI治疗后的患者。两项研究均允许接受ICI的维持治疗，IMPOWER 133和CASPIAN研究分别接受包括诱导治疗在内、中位7个剂量的阿特珠单抗或度伐利尤单抗治疗。CASPIAN 研究显示，度伐利尤单抗联合化疗较对照组改善OS：12.9m vs 10.5m（HR 0.75, 95% CI:0.62-0.91, p=0.003），但第二队列度伐利尤单抗联合曲美木单抗和化疗组未达到OS预设的效能界限，OS无获益。
2项随机、II期临床研究进展：REACTION研究中2个周期诱导化疗后有反应的患者将随机接受帕博利珠单抗联合化疗或单纯化疗，尽管已报告OS存在统计学上的获益，且交叉率达30%，但主要研究终点PFS未达到。类似地，ECOG-ACRIN5161研究中免疫联合化疗也未达到PFS获益60%的预设效能。
免疫联合化疗一线SCLC应用的安全性数据：与化疗组相比，联合免疫治疗未显著增加3级及以上毒性的发生率。IMPOWER 133研究、CASPIAN研究和KEYNOTE 604研究均显示，免疫联合化疗能维持生活治疗（QoL）并在某些情况下延迟了患者报告的症状、功能和全球健康状况QoL的恶化。
免疫联合化疗一线SCLC的疗效预测指征未明：IMPOWER 133研究显示两组中患者良好的身体状况、乳酸脱氢酶≤正常上限和肿瘤最长径总和低于中位数值与更长的生存获益相关。与对照组相比，阿特珠单抗组上述人群的占比更高。但尚未确定阿特珠单抗获益的预测因子。同样，CASPIAN研究中，一项探索性分析报告指出，从免疫联合化疗中长期获益（PFS≥12m）的SCLC患者的比例高于对照组（16.4% vs 4.5%），但与长期获益的临床特征尚未明确。
更多探索ICI在ED-SCLC的疗效的II/III期临床研究正在进行中，包括：avelumab、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、HLX-10和阿特珠单抗联合trilaciclib。此外，新的免疫信号通路正在被探索，如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）被发现在74%的LD-SCLC样本中表达，已开展tiragolumab（TIGIT抑制剂）联合阿特珠单抗和卡铂/依托泊苷的III期随机临床研究。SCLC高表达一种单唾液酸神经节苷脂—focusyl-GM1，BMS986012单抗高度结合focusyl-GM1并在II期临床一线联合铂类/依托泊苷中证实安全可耐受，现已开展BMS986012单抗联合纳武利尤单抗和铂类/依托泊苷的II期临床研究。其他新免疫治疗方法还包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法；双特异性T细胞抗体（抗CD3和抗DLL3）的AMG757扩展研究，AMG757研究初始数据提示52例既往接受至少一线治疗的患者RR为14%，中位缓解持续时间达6.2m，3级及以上治疗相关不良事件发生率23%。
放射治疗（RT）诱导的肿瘤免疫原性细胞死亡，是否足以将典型的免疫抑制微环境转变为能启动系统反应的免疫原性环境，这一问题仍悬而未决。同样，立体定向放疗可能较常规放疗能诱导更宜诱导促炎微环境。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是TME中主要细胞成分之一，肿瘤组织中存在大量CAFs的浸润被认为与不良预后相关。再者，肺部肿瘤的CAFs接受高剂量放疗后仍保持免疫抑制能力。因此，放疗的剂量和周期可能与SCLC完成cCT-RT 后接受ICI治疗的疗效相关。STIMULI研究显示，与每天1次RT方案比较，每天2次放疗方案联合免疫巩固治疗的获益更优。cCT-RT治疗后CAFs是否影响ICI疗效值得进一步探索。
cCT-RT联合ICI是目前在LD-SCLC探索中的治疗策略。近期一项I/II期林场研究纳入40例LD-SCLC患者接受cCT-RT联合帕博利珠单抗已报告良好的耐受性和疗效结果（RR：79%，mPFS：19.7m，OS：39.5m）。基于该研究，LD-SCLC中多项ICI联合/巩固研究正在进行。
毋庸置疑ICIs已成为ED-SCLC治疗策略进展的里程碑。尽管SCLC存在高TMB，但SCLC从ICIs中的获益程度与不同于NSCLC，两种肺癌亚型之间的某些差异可能是部分原因。60%的NSCLC患者PD-L1表达阳性，而SCLC中总体PD-L1阳性的患者占比为15%甚至更低，并且大多数PD-L1表达在免疫细胞而非肿瘤细胞（50% vs 6%）。
除TMB和PD-L1外，肿瘤微环境也与肿瘤免疫原性相关。因SCLC患者病情恶化快和肿瘤细胞高增殖带来的高坏死率，故SCLC的免疫表型的数据有限。而免疫表型间的差异可能是ICIs在NSCLC和SCLC间疗效差异原因。因此，尽管SCLC存在高TMB，但基质中的免疫抑制模型、缺乏抗原呈递和有限的PD-L1表达提示SCLC中免疫原性T细胞较少，这可能导致SCLC免疫无知表型，负面影响免疫应答疗效。基于NSCLC数据，因细胞毒性导致新抗原亚克隆性质，联合化疗可能不能完全克服此免疫表型。以上因素可能解释ICIs单一治疗模式在SCLC疗效有限，和免疫联合化疗未获得更优疗效的原因。
近期SCLC的基因表达谱研究，根据4个关键转录调控因子的差异可将SCLC分为4种主要亚型：ASCL1（A）、NEUROD1 （N）、POU2F3（P）和YAP1（I），这种新的分类方法可能对治疗产生影响。已报道IMPOWER 133研究中，上述亚型占比SCLC-A（23%）、SCLC-N（18%）、SCLC-I（18%）和SCLC-P（7%），该研究未按照此亚型分层分析，仅在阿特珠单抗联合组中观察到4中亚型的OS的改善，包括在SCLC-I亚型的OS改善较其他亚型更为明显，而SCLC-P亚型的OS在两组中均最差，提示SCLC-I亚型和SCLC-P亚型可能分别预测较好和较差的生存预后。
IMPOWER 133研究中，87%和34%的患者检测了肿瘤和免疫细胞中血液TMB和PD-L1的表达，在肿瘤或免疫细胞上的PD-L1表达≥1%的患者占比为52.6%，但多见于免疫细胞而非肿瘤细胞。探索性分析发现，IMPOWER 133研究中患者接受阿特珠单抗获益程度与血液TMB水平（10或16 mut/Mb）和PD-L1临界值（≥1%或≥5%）无相关性。同样，CASPIAN研究中两组227例患者（52%）的PD-L1表达可评估，但95%和78%的患者PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达均＜1%，试验组OS获益与PD-L1（临界值1%）的表达无相关性；对35%的患者进行tTMB评估未显示出与OS获益的相关性。KEYNOTE 604研究显示患者PD-L1阳性（≥1%）和PD-L1阴性（＜1%）的PFS和OS HRs相似。以上数据表明，临床特征、PD-L1和TMB都不是SCLC接受ICIs治疗的强疗效标志物。
REBIMMUNE研究旨在收集NSCLC和SCLC接受ICIs后进展时的肿瘤组织。但因SCLC的肿瘤标本不足而难以阐明获得性耐药机制。液体活检可评估循坏肿瘤DNA，且是疗效的替代指标，也是获得性耐药治疗机制的可获取和非侵入性信息来源，即使在SCLC中，液体活检的应用是否可以作为探索SCLC耐药机制的有效手段，值得进一步评价。
II/III期ICIs研究中纳入患者的中位年龄≤65岁，且身体状况良好（PS，0或1）。但真实世界中，SCLC诊断时的中位年龄为71岁，且随时间推移老年（≥70岁）SCLC患者的占比增加。在晚期NSCLC中，免疫衰老表型与年龄（临界值65岁）无关，在SCLC中，年龄（临界值65岁）与生存获益的相关性存在争议。KEYNOTE 604研究表明从帕博利珠单抗治疗中获益与年龄无关；但CASPIAN研究显示度伐利尤单抗治疗与年龄（临界值65岁）死亡风险降低存在差异。但IMPOWER 133研究中观察到，阿特珠单抗在老年人群（≥65岁）中死亡风险的程度降低比65岁以下更高（HR 0.53 vs 0.92）。
真实世界中，超过1/3的SCLC患者PS评分为2，15%的患者PS评分为3-4。老年SCLC患者中，高达60%的患者PS评分为2，与更差的生存相关。而吸烟与SCLC发生发展密切相关，吸烟相关慢性疾病的治疗而合并用药可能会影响ICIs的疗效。PS评分作为SCLC和NSCLC接受ICIs治疗疗效预后因素，PS≥2的SCLC患者前期采用免疫化疗策略具有挑战性。REACTION研究纳入小部分（5%）PS为2分的SCLC患者， 2周期铂类/依托泊苷治疗达到CR和PR后PS评估为1或1的患者第3周期随机接受免疫化疗。此外，正在进行的SPACE研究和MAURIS研究招募PS评分2的患者，将有助于评估能否从免疫联合化疗中获益。
18%的ED-SCLC患者基线存在脑转移，2年后则达到80%。PCI作为有效降低中枢进展的治疗策略，需接受每8周一次的脑MRI检查。无症状或未经治疗的脑转移患者是否应该接受ICIs仍存在争议。SCLC脑转移显示出活跃的免疫微环境，提示免疫治疗药物的应用存在可能。
II/III期临床研究中免疫化疗组基线纳入脑转移患者的比例为9%-14.2%，所有研究允许纳入无症状或经治的脑转移患者。CASPIAN研究中，有无脑转移接受度伐利尤单抗联合治疗的OS获益相似；而IMPOWER 133和KEYNOTE 604研究中，联合阿特珠单抗和帕博利珠单抗均未改善脑转移亚组患者的生存。但因脑转移亚组患者数量有限和置信区间较宽，难以得出确切结论。CASPIAN只允许对照组接受PCI治疗，而其他试验免疫化疗组约10%患者接受PCI。尽管CASPIAN研究不允许度伐利尤单抗联合组接受PCI，但与化疗对照组相比，出现脑转移的患者占比近似（11.6% vs 11.5%）。但在IMPOWER 133试验中，两组未接受PCI的患者中20%出现了脑部新病灶，而接受PCI的患者仅为5%。综上，PCI治疗在免疫化疗治疗策略中应用仍不明确。
一线III期临床研究中纳入40%的患者存在肝转移，与化疗组比较，IMPOWER133、CASPIAN和KEYNOTE 604均显示免疫联合化疗未在肝转移亚组患者中获得生存获益；但在化疗组中，存在肝转移患者的OS较无肝转移患者低30%。因此，在ED-SCLC患者亚组中，肝转移应作为分层因素探索其他免疫治疗药物应用情况。巩固放疗作为ED-SCLC化疗后的潜在治疗策略，NCT03043599研究显示ED-SCLC接受含铂化疗和胸部放疗后，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗没有显著改善PFS。但免疫化疗后巩固胸部放疗的作用尚未得到充分研究。一项I期研究报告38例ED-SCLC患者接受诱导化疗后帕博利珠单抗联合巩固放疗，短期内严重不良事件发生率较低且临床获益有限。正在进行的MAURIS研究、RAPTOR研究、NCT02402920和NCT03923270研究可能有助于回答上述问题。
ICIs联合化疗已改变了ED-SCLC的治疗模式，改善了患者生存。但PD-L1和TMB并不能准确预测免疫化疗的疗效。在已接收放化疗治疗的LD-SCLC中，ICIs的获益尚未确定。已观察到ICIs在ED-SLCL中的获益远低于转移性NSCLC，SCLC的免疫抑制表型是降低ICIs疗效的重要因素，探索其他免疫治疗方法是解决这一问题的必要手段。
参考文献
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