托伐普坦治疗ADPKD的国外指南推荐
托伐普坦治疗ADPKD的国外指南推荐
任瑞霖 张五星*
解放军总医院第八医学中心
常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）是一种常见的遗传性疾病，患病率约为1/400~1/1000。随着病情进展，患者常并发疼痛、高血压和肾功能衰竭。以往对ADPKD的治疗没有有效的药物，只能对其症状和并发症进行对症处理。近几年的研究表明，托伐普坦（tolvaptan）用于ADPKD可以延缓肾脏总体积增大以及降低肾小球滤过率。欧盟、美国等国家已批准托伐普坦做为首个针对ADPKD治疗的药物，并先后发表了托伐普坦治疗ADPKD的临床实践指南，对未来我国应用托伐普坦治疗ADPKD具有指导意义。下面根据指南简要介绍托伐普坦治疗ADPKD的作用机制、适应症、用法及注意事项。
1、托伐普坦治疗ADPKD的作用机制
ADPKD的特征是肾脏多发囊泡的逐渐发展和生长，导致高血压、急性和慢性疼痛、肾结石、血尿、肾囊肿和尿路感染，最终会导致肾功能丧失。在ADPKD患者中，血管加压素水平高于正常人群。高水平的血管加压素能促进囊肿的生长，从而使肾脏肿胀体积增大。托伐普坦是血管加压素受体V2拮抗剂，通过阻断血管加压素的作用，能够减少肾脏多发囊泡的发生和生长，继而减缓ADPKD的病程进展，是首个针对ADPKD发病机制治疗的药物。
2、托伐普坦治疗ADPKD的适宜人群
（1）欧盟指南推荐：年龄18~50岁的CKD1~3a期(eGFR>45ml/min/1.73m2)的患者，这些患者有或很可能患有快速进展型ADPKD，详见图1。
图1 评估托伐普坦治疗ADPKD的指征
（2）美国指南推荐：仅用于eGFR≥25 ml/min/1.73m2的快速进展型成人（18~55岁）ADPKD患者（梅奥ADPKD分型1C、1D、1E型的患者，即肾脏总体积每年增长率>3%）；
3、托伐普坦治疗ADPKD的用法
美国与欧盟的临床实践指南推荐剂量一致：托伐普坦起始剂量为早45mg、晚15mg；如能够耐受则逐渐增加剂量到早60 mg/晚30 mg 和早90 mg/晚30 mg，直至晨尿渗透浓度≤280mmol/L；用药期间要进行疗效监测，定期监测eGFR，每3~5年测定肾脏总体积（TKV），以评估治疗后的疾病进展分级。此外，可利用ADPKD生活质量量表评估治疗前后患者的治疗满意度和疗效。当患者接近终末期肾病时建议停药。
4、托伐普坦治疗ADPKD的注意事项
① 在使用托伐普坦前，确保已实施基本的肾脏保护措施：如饮食治疗(低钠、热量限制、蛋白及磷摄入限制等)、体重指数(BMI)达标、血压和血脂控制和水化治疗等；
② 使用托伐普坦的禁忌证：妊娠、未纠正的高钠血症、非多囊性肝病所致的严重肝损伤史、低血容量、口渴感丧失或感到口渴但不能应答、尿路梗阻等，不推荐准备怀孕及哺乳期女性使用；
③ 应根据患者年龄、eGFR和药物的耐受力，个体化权衡应用托伐普坦治疗的利弊；
④ 糖尿病患者应谨慎用药；
⑤ 用药时应考虑药物的相互作用，不可与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、洛匹那韦、利托那韦和茚地那韦）合用；中效CYP3A抑制剂可增加托伐普坦的血药浓度，需减少其使用剂量；避免联合使用利尿剂；慎用他汀类、呋塞米、格列苯脲、瑞格列奈、甲氨蝶呤和瑞舒伐他汀等药物；
⑥ 托伐普坦的常见不良反应与它的利尿作用有关，如多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳等，应保证患者能够饮用足量的水以避免脱水，并严密监测血钠浓度，以保证药物治疗的安全性和有效性；主要不良反应是药物导致的特异性肝细胞损伤，服药期间应严密监测肝功能指标，必要时可停药；
⑦ 使用托伐普坦期间应监测血压和eGFR水平，必要时可调整用药；
⑧ 托伐普坦抑制钠盐重吸收，可引起血尿酸升高，当血尿酸浓度>595μmol/L时，可使用降尿酸药物以降低痛风发作风险。
托伐普坦用于治疗ADPKD，控制和延缓疾病的进程，提高患者生命质量和预后，是临床上治疗ADPKD的一次突破性进展。目前，托伐普坦已在一些国家批准用于治疗成年ADPKD患者。我国也有托伐普坦（苏麦卡）上市，但仅批准用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症，还未批准用于ADPKD的治疗。另外此药费用昂贵，如果应用在ADPKD患者的治疗上，无疑会给患者带来极大经济负担。因此，未来我国ADPKD患者选择使用托伐普坦治疗时，应对药物的疗效、副作用和成本进行多方面考虑。
参考文献：
1、梅长林. 欧盟批准托伐普坦用于治疗多囊肾病[J]. 中华医学信息导报, 2015, 30(11):15-15.
2、徐德超, 马熠熠, 梅长林. 托伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病的临床实践指南解读[J]. 中华肾脏病杂志, 2019, 35(5):387-392.
3、ChebibFouadT,Perrone Ronald D,Chapman Arlene B et al. A Practical Guide for Treatment of Rapidly Progressive ADPKD with Tolvaptan.[J] .J. Am. Soc. Nephrol., 2018, 29: 2458-2470.
4、Torres V E , Chapman A B , Devuyst O , et al. Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(25):2407-2418.
5、Gansevoort R T , Mustafa A , Thomas B , et al. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice[J]. Nephrology Dialysis Transplantation,2016,31(3):337-348.