胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(五)
胃肠间质瘤（GIST）基因检测对于治疗策略的制定意义重大，这从上一期的内容就可以明显感受到。今天我们继续来谈这个话题。
复发转移性（晚期）GIST一线治疗所选择的药物、剂量均受到其原发性基因突变结果的影响。而在谈基因检测结果对于二线以后药物选择影响之前，我们先来谈一个概念，就是继发性基因突变。如上一期中提到的，晚期一线治疗药物，无论是伊马替尼还是阿伐替尼，都会产生继发性耐药，即药物使用一定时间后，原先有效的药物变的没有效果了。继发性耐药是肿瘤治疗永远的“滑铁卢”，无法逾越。目前对于继发性耐药的原理有多种假说，其中一种就是多克隆的药物筛选假说。如图一所示，肿瘤实体都是由不同基因背景的细胞克隆组成，没有经过治疗的肿瘤存在某一个优势克隆，而基因检测的结果就是这个优势克隆的基因突变结果，也就是原发性基因突变。经过治疗后，对于药物敏感的优势克隆被药物杀死，而对于药物耐药的克隆逐步生长并演变成优势克隆。如果我们再进行基因检测，这时的结果与原先不同，即继发性基因突变。
图一：多克隆的肿瘤、药物的筛选以及继发性耐药
晚期GIST二线治疗
明白这个概念后，我们开始讨论晚期GIST基因检测的结果和二线以后药物治疗的关系。目前指南上推荐的二线治疗包括了两种方案，一是换用舒尼替尼，一是换用高剂量的伊马替尼。这两种治疗方案没有经过直接的比较，不能说谁更好，只是各有各自的优点，也是各有各自的适应人群。
从晚期GIST的原发性基因突变来说，最常见的KIT Exon11突变相比较KIT Exon9和野生型晚期GIST，舒尼替尼治疗效果不佳，表现在有效人群比例较低，仅34%（图二），有效时间偏短，仅5.1月（图三），而后两者无论在有效人群比例（58%，56%）和有效时间（19.4月，19.0月）都在舒尼替尼治疗的各原发性基因突变亚组中居于领先地位。
图二1：不同原发性和继发性突变对于舒尼替尼疗效的影响
图三1：舒尼替尼治疗不同原发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况
无论原发性基因突变是KIT Exon11还是Exon9，晚期GIST耐药后通常能检测出继发性基因突变。晚期GIST患者的继发性基因突变相对幸运的还是在KIT基因上，只不过是不同的外显子而已。最为常见的继发性基因突变位点包括KIT Exon 13的654，Exon14的670，Exon17的816、820、822、823和Exon18的829等。对于舒尼替尼治疗来说，如果继发性基因突变是KIT Exon13或14突变，那么无论从获益人群范围（图二，右侧）还是获益时间（图四）都相对Exon17的继发突变更好。
图四1：舒尼替尼治疗不同继发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况
另一种晚期GIST二线治疗方案是伊马替尼增量治疗。这一治疗方案从患者接受度上来说可能更容易被患者接受，毕竟还是熟悉的药物，但整体疗效并不如换用舒尼替尼。从基因突变的角度来看，只有原发性KIT Exon9突变疗效相对较好，无论是中国的数据（图五）2还是韩国的数据（图六）3都提示此类基因突变的晚期GIST患者可以尝试这个二线治疗方案。
图五：伊马替尼增量治疗不同原发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况（中国）
（Exon9 6例患者，mPFS=47周；Exon11 19例患者，mPFS=21周）
图六：伊马替尼增量治疗不同原发性突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况（韩国）
在所有晚期GIST患者中，原发性Exon11缺失性突变占了大多数患者。上述两种二线治疗方案孰优孰劣呢？根据北京大学肿瘤医院沈琳、李健教授团队的研究（图七）4，直接换用舒尼替尼比伊马替尼增量远期疗效更好，而伊马替尼增量方案则不可取。
图七：换用舒尼替尼VS伊马替尼增量治疗原发性KIT Exon11缺失性晚期GIST的肿瘤无进展生存情况（中国）
（换用舒尼替尼mPFS=16月；伊马替尼增量mPFS=3月）
晚期GIST三线治疗
晚期GIST三线治疗，也就是伊马替尼和舒尼替尼均耐药或不能耐受后的标准治疗方案是瑞戈非尼，其整体获益人群占比为52.6%，mPFS为4.8个月。从继发性基因突变的角度来看，有研究（图八5）认为Exon17突变整体疗效会更好一些，虽然这篇文献在细节上还是有不少值得商榷之处。
图八：瑞戈非尼治疗继发性KIT Exon17突变晚期GIST的肿瘤无进展生存情况
（入组患者18例，mPFS=22.1月）
晚期GIST四线治疗
晚期GIST四线治疗是瑞派替尼，这是个2020年刚刚上市的药物，目前累积的资料和治疗经验匮乏。从III期临床研究披露的基因突变和疗效关系来看，各种基因突变的均有一定的疗效。但由于缺乏和其他药物治疗的比对，故基因突变状况对该药物使用的影响有待于今后更多的研究来证实。
参考文献 :
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4. Dong Z. Future Oncology, 2017, 13(23):fon-2017-0252.
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