陈学英教授：透析相关感染及预防策略
终末期肾脏病（ESRD）严重威胁着人类的健康，与糖尿病和心血管疾病等其他严重疾病相比，死亡率更高，预期寿命更短。肾脏替代疗法是ESRD的有效治疗方法，包括血液透析（血透）、腹膜透析（腹透） 及肾移植。不同国家和地区透析方式的选择有较大的差异，在美国、欧洲等发达国家腹透约占透析病人总数的5%～10%，而在发展中国家这一比 例可达75%，透析病人死亡率一直居高不下，感染是导致透析病人死亡的第二大因素。研究表明血透和腹透病人的生存率无明显差别，但腹透病人感染发生率较血透高。
本文将针对不同的透析方式及感染类型进行综述。
血透技术相关感染
1.透析通路相关感染
血透血管通路分为临时和长期两大类，临时血管通路主要为无cuff 中心静脉导管（UCC）， 主要用于紧急透析或者是等待内瘘成熟的过渡期；长期血管通路包括动静脉内瘘/动静脉移植物（AVF/ AVG）、带cuff带隧道中心静脉导管（TCC）。血透通路相关感染包括出口部位感染（ESI）、皮下隧道感染 （TI）和内瘘感染。根据美国疾病控制与预防中心定义，出口处感染为在不伴有血流感染及化脓的情况下，导管出口处2cm内 出现红斑或硬结；而隧道感染为在不伴有血流感染的情况下从导管出口部位开始，沿着导管的皮下隧道出现压痛、红斑或硬结，且范围＞2cm；局部内瘘感染通常表现为非过敏性红斑、靠近穿刺部位的疼痛或压痛、坏死结痂或穿刺部位出现分泌物。根据文献报道，出口处感染的发生率为0.5/1000导管日，内瘘局部感染约为0.03/1 000病人日。目前预防通路感染措施包括严格按照无菌操作、定期对留置导管部位消毒换药、在导管插入部位使用抗生素软膏等，同时加强病人的培训等。
2.菌血症
菌血症是血透病人最常见的致命性感染，丹麦的一项研究发现每年血透病人的菌血症发生率为13.7例/100病人年，是普通人群的20余倍，首次住院死亡率约为22%，即使好转出院后仍有7%的病人30d内死亡等。Ishani等研究发现发生过菌血症的病人心血管不良事件如心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病和脑血管意外事件等的发生率增加了2倍，感染后继发死亡风险比对照组高了30～50倍。主要的致病菌为革兰阳性菌，约占60%，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）约占总感染的14.6%。菌血症的治疗推荐全身抗生素给药，如果是导管相关菌血症并且涉及金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、肠 球菌属和念珠菌属等的感染，建议在全身治疗的同时拔除导管。病人卫生状况较差、既往菌血症病史、导管使用时间较长、透析不充分、低白蛋白血症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、既往腹膜透析病史、MRSA携带等都是菌血症的危险因素。通路感染是菌血症的重要危险因素，预防通路相关感染可以显著减少菌血症的发生。
3.血源性传染病
乙型病毒性肝炎（乙肝） 和丙型病毒性肝炎（丙肝）是血透病人常见的血源性传播疾病，发达国家和发展中国家的患病率有明显差异，例如美国血透病人乙肝病毒感染率＜1%，而在亚太国家比例达1.3%～14.6%， 丙肝的血清阳性患病率则分别为1.4%～28.3%和4.7%～41.9%。已知的危险因素包括既往手术及输血史、透析时间等。目前治疗乙肝/丙肝的药物主要有干扰素及抗病毒药物两类。直接抗病毒药物（DAA）是丙肝治疗的一个重要进展，在血透病人中具有较好的 疗效且不良反应少，推荐作为首选治疗方案。此外，研究发现联合免疫调节剂胸腺肽可以增强病人的T细胞应答从而提高疗效。在血透病人中预防乙肝/丙肝的关键是严格实行感染控制预防措 施，接种乙肝疫苗也可以在一定程度上减少乙肝病毒的感染。
腹透技术相关感染
1.腹透导管相关感染
腹透导管出口处感染及隧道感染被称为腹透导管相关感染。导管出口处感染定义为导管出口处出现脓性分泌物，伴或不伴导管出口处皮肤红斑，发生率随着腹透时间的延长而增加，行腹透1年后发生出口处感染的总体概率为46%，3年为70%，其中有30%～50%发 展为腹膜炎，15%需拔除透析导管。根据不同的文献报道，出口处感染发生率在0.11～0.93次/病人年。隧道感染主要表现沿皮下导管隧道走形处 出现红肿或触痛，或超声证实的沿皮下导管隧道积液。隧道感染通常伴随出口处感染，很少单独发生，发生率约0.14～0.2次/病人年，由于隧道感 染多为隐匿性，如行超声检查其发生率约0.35次/ 病人年。引起腹透导管相关感染的病原微生物主要是以金黄色葡萄球菌为主的革兰阳性菌，真菌感染虽然发生率较低，但是往往进展为难治性的真菌性腹膜炎，预后较差。Jhawar等建议真菌感染时应在积极抗真菌治疗的同时尽早拔除腹透管，可保护腹膜功能，有助于在治疗结束后重新置管行腹透治疗。预防腹透病人通路感染包括加强病人培训、严格执行无菌操作、加强导管部位 及护理、预防性使用抗生素软膏等。
2.腹膜炎
腹膜炎是腹透病人常见且严重的并发症，发生率约为0.06～1.66次/病人年，严重及反复发作腹膜炎可以导致腹膜超滤功能的下降，造成腹膜衰竭硬化转为血透。感染途径包括外源性途径（导管相关性污染和病人的卫生状 况不佳等）、肠源性感染、血源性感染和逆行性 感染等。已知的危险因素包括年龄、性别、体重指数、原发病、冠心病、糖尿病、低白蛋白血症等。葡萄糖是大多数腹透液的渗透介质， Jiang 等认为腹透液中的葡萄糖对腹膜炎的发生发展起促进作用，但是Nataatmadja等发现腹透液中葡萄糖的含量对腹膜炎的发生、严重程度等没有明显的影响。近年来有不少研究认为腹透病人服 用抗酸剂（氢离子阻滞剂和质子泵抑制剂）可导 致胃肠道pH升高，有利于微生物过度增长，随着 黏膜变薄、肠憩室的微穿孔导致肠内细菌移位至 腹腔引起腹膜炎。根据国际腹膜透析协会（ISPD）指南，符合以下3点可以诊断为腹膜炎：①临床表现为持续性 腹痛和/或腹透流出液浑浊；② 腹透流出液白细 胞计数＞100/μL或 0.1×109/L（腹透液留腹时间至 少为2 h），并且中性粒细胞占比＞ 0.50；③腹透 流出液病原学检查阳性。腹膜炎常见的致病菌为革兰阳性球菌，但革兰阴性菌并不少见，约占 38%。真菌性腹膜炎感染发生率较低，但是死亡率高达40%，即使转为血透仍有33%病人在3个月内死亡。病原学培养是腹膜炎诊断的金标准， 具有诊断及指导治疗的重要意义，但是其假阴性结果较高，特别是在真菌或者其他特殊微生物感 染时。通过检测不同生物体相关的特异性标志物 有助于区分细菌、真菌及病毒感染。及时诊断和治疗可以改善腹膜炎病人的预后，减少拔管的风险，指南建议一旦确诊腹透相关腹膜炎，留取腹透液标本后应立即经验性抗感染治疗，首选涵盖革兰阳性和革兰阴性菌的广谱抗生素腹腔内注入，并及时根据培养结果调整治疗方案。
3.出口处感染及隧道感染
是腹透相关腹膜炎的重要危险因素，应着重进行预防。行腹透置管术时预防性使用抗生素、使用Y型腹透管装置、导管出口位置应远离带状线及远离皮肤皱褶、肠道结肠镜检查和侵入性妇科检查前进行抗生素预防、 加强病人的护理及培训、发生其他感染的积极治 疗等可以减少腹膜炎的发生。
透析相关感染是透析患者常见的感染类型， 针对不同透析方式的相关感染比较见表1。
1.肺部感染
慢性肾脏病（CKD）是一种全身性疾病， 几乎影响全身所有器官系统，特别是在疾病的 晚期，其中呼吸系统疾病是ESRD病人常见并发症。研究发现肺部感染占血透病人因感染住院的 22%，仅次于透析相关感染。约1/3的透析病人在5年中至少经历了一次因肺部感染而住院治疗，并 且血透病人的发生率高于腹透。透析病人肺部感染中革兰阴性菌检出率较高，培养阳性的标本中铜绿假单胞菌占20%。据估计，透析病人中每5例因感染而死亡的就有1例是肺部感染，死亡率是一般人群的14～16倍。肺结核是由结核分枝杆菌所致的肺部感染，与非透析病人相比，透析病人肺结核发病率及死亡风险较高，但是研究发现血透和腹透病人感染肺结核风险无明显差别， 在我国台湾地区的发病率约为3.0/1 000病人年。透析病人发生肺部感染的风险与年龄、慢性肺疾病史、透龄、体重指数、血清白蛋白水平等相关，预防措施包括纠正病人的基础营养状态、积极治疗其他合并症、接种肺炎疫苗等。
2.感染性心内膜炎
感染性心内膜炎是指由细菌、真菌或其他微生物感染心脏瓣膜或者心室壁内膜的炎症。透析病人由于水钠潴留、电解质失衡等导致心脏结构的改变（如心脏增大）及瓣膜钙化等，造成瓣膜狭窄或者反流，有利于病原微生物附着及繁殖，因此透析病人的心内膜炎发生率较高，并呈逐年上升趋势。与腹透相比，血透病人感染性心内膜炎发生率较高，特别是使用中心静脉导管进行治疗的病人。透析病人心内膜炎以二尖瓣受累最多，金黄色葡萄球菌为主要致病菌，其次是肠球菌、革兰阴性菌、凝固酶阴性葡萄球菌和链球 菌，约有11.5%病人合并多菌感染，19%病人培养 结果呈阴性。治疗措施主要为全身性抗生素的应用及外科手术治疗，但是预后通常较差，医院内死亡率约为22%，51%病人于1年内死亡。
3.尿路感染
尿路感染是CKD病人的主要感染类型之一， 随着肾功能下降，尿路感染明显增多。如果未及时诊断和治疗，会导致严重的并发症，例如腹 腔感染、肾脏感染、血流感染等。尿路感染临床表现为尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，而透析病人多为无尿或者少尿，感染时缺乏特异性症 状，导致诊断延迟。研究发现10%～70%透析 病人可能存在白细胞尿，可能与病人原发病相关，而不意味着发生感染，因此当病人出现白细胞尿应及时行中段尿培养以便指导临床进一步治疗。
4.流行性感冒（流感）
根据美国疾病控制与预防中心的数据，在流感季，美国约有531 000～647 000人因流感住院治疗，并导致约36 400～61 200人死亡。由于免疫系统功能受损，并且需经常前往医院，导致透析病人流感发病率较高，也是导致其住院及死亡的重要原因之一。接种流感疫苗可以有效地预防流感，提高透析病人的生存率，一项针对腹透病人 的研究发现，接种流感疫苗可以降低34%的死亡风险，如果连续多年接种，甚至能降低72%的死亡风 险，并且在血透病人中也观察到了类似的临床结果。
ESRD病人的免疫系统状态主要表现为全身炎症及免疫缺陷，全身炎症可导致动脉粥样硬化、 心血管疾病、恶病质及贫血等，而免疫功能缺陷可损害机体对疫苗的反应，增加感染发生率及严重程度。感染是导致透析病人住院的首要因素， 也是导致死亡的第二大因素。减少透析病人感染 发生率是提高透析病人生存率、改善生活质量的有效方法之一。改善病人的卫生状况、严格执行无菌操作、预防性使用抗生素、疫苗接种等都是预防透析病人感染的有效方法。与其他相比，疫苗更具有针对性，是主动预防疾病的有效方法， 在透析病人中使用可以改善生活质量并降低死亡率。但是由于免疫细胞受损导致透析病人接种疫苗后抗体反应较低，即使接种了疫苗仍有相当一部分病人并没有达到保护作用。改变注射方式、 添加佐剂、增加剂量等是常用的增强疫苗免疫应答的方法，但是效果均不理想。有研究者认为透析病人接受高剂量流感疫苗与标准剂量相比可以进一步降低流感发病率，在老年病人中的保护作用尤为明显。但也有研究发现接种高剂量的流感疫苗并不能有效地增强透析病人对疫苗的应 答，提供额外的保护，因此不提倡接种高剂量疫苗等。
除上述预防感染的方法以外，近年来免疫调节剂（例如胸腺肽等）在临床上的使用越来越 广，研究表明胸腺肽可以减少重症胰腺炎病人的感染发生率、通过Notch信号通路减轻败血症病人肺损伤，可以增强血透病人疫苗接种后免疫应答。根据既往研究结果，如果在透析病人中使用免疫调节剂，有望减少感染发生、减轻感染的严重程度，从而改善透析病人的预后。但是关于免疫调节剂在透析病人中的运用仍缺乏实践， 需进一步行临床试验加以验证。
参考文献：
[1]陈学英,徐天,任红.透析相关感染及预防策略[J].中国感染与化疗杂志,2021,21(1):111-115.