陈根：从癌转移到抗癌转移，免疫细胞化敌为友

文/陈根

肿瘤含有数百万个癌细胞，肿瘤的生长会在人体内占据更多空间以至于对周围结构造成压力。包括从它开始的地方再随机发展。由于具有强壁和诸如软骨的致密组织的大血管通常难以生长成肿瘤，因此，肿瘤通常沿着“阻力最小的路径”生长。

这个时候，就意味着肿瘤已经发展成真正的癌症，也就是所谓浸润癌，表示癌细胞已经从发生的部位向更深的地方侵袭浸润。而对于浸润癌来说，癌细胞的转移优势造成癌症的死亡的主要原因，据统计，90%的癌症死亡是转移导致的。转移性癌症治疗难度极大，肺是目前临床上较为常见的肿瘤转移部位。

研究已经发现，对于癌症转移来说，癌细胞往往会“未雨绸缪”。比如，肺转移瘤大军迁移前，一些肿瘤相关细胞因子先被调往肺组织“开疆扩土”，主要任务是策反肺部抗肿瘤的免疫细胞。

此外，在肿瘤的影响下，机体也会调动髓系细胞进入肺组织。比如，荷瘤小鼠骨髓中造血干细胞和造血祖细胞会扩张，而且这些细胞在肿瘤细胞之前进入肺部，并在那里分化成免疫抑制性髓系细胞。

基于此，美国国家癌症研究所（NCI）Rosandra Kaplan教授领衔的团队，尝试改造了髓系细胞，利用它们易富集在转移前生态位的特点，向癌细胞转移目的地释放强大的抗癌信号，进而实现了长久的抑制癌症转移效果。

研究人员从就是髓系细胞产生的细胞因子之一IL-12入手。一般情况下，在感染和肿瘤出现的时候，髓系细胞会产生IL-12，激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，还会增强干扰素γ（IFN-γ）反应，增加抗原呈递，减少血管生成等过程。也就是说，髓系细胞原本能够帮助机体抗癌的，但是在肿瘤的策反下，抑制了免疫系统，进一步促进了癌症转移。

因此，研究人员决定强行增强髓系细胞分泌IL-12的能力，恢复它的抗癌能力。实验过程中，研究人员利用了髓系细胞容易向肿瘤和转移部位聚集的特点，对其进行基因改造，使其过表达白介素12（IL-12）。他们把改造后的髓系细胞称为IL 12-GEMys 。

结果显示，接受GEMys治疗的荷瘤小鼠，肿瘤转移明显被抑制，同时原位瘤也明显减小。此外，研究人员还发现GEMys在原位肿瘤和转移前的生态位中分泌IL-12，招募并激活了抗肿瘤免疫细胞，逆转肿瘤转移前生态位的免疫抑制微环境。

进一步研究中，研究人员将GEMys联合了化疗、肿瘤切除或T细胞免疫治疗手段，显示出了显著的抗肿瘤效果。尤其是与化疗（环磷酰胺）结合，肿瘤生长得到了长期的控制（在治疗后的100多天内肿瘤不再复发）。

转移癌是绝大部分癌症患者死亡的原因，从策反到反策反，癌症和抗癌必然要经历长期的博弈。如果能够尽快实现癌症转移的“反策反”，还将给癌症治疗带来更多的可能性。