规模化连续流光化学的开发和实施
一、背景介绍
LED光源的持续发展，促进了光化学在有机合成中的应用，但想实现＞100 kg规模的光化学合成仍然存在一定困难，主要是因为传统釜内光的穿透性较差。连续流能够通过平推流或连续搅拌使得反应液能够更加接近高强度的光源，有效克服了传统反应釜的缺陷。
图1. [2 + 2]光化学环加成制备化合物2
近期，凯莱英的研究人员使用顺丁烯二酸酐（1）和乙烯进行[2 + 2]光化学环加成反应（图1），并对该工艺进行了优化放大，获得了很好的量产化结果。
二、 实验部分
首先研究人员对反应条件进行了优化，使用365 nm波长LED灯作为光源使用苯甲酮作为光敏剂，对反应溶剂进行了筛选（图2），由图中可以看出，结合转化率和选择性，丙酮是该反应的最优溶剂。
然后对光敏剂用量进行了筛选（表1），为了平衡反应转化率和后处理重结晶效率，最终选择10 %摩尔当量的光敏剂用量。
表1.光敏剂用量对反应产能的影响
接着，研究人员对反应所用的管线内径、混合方式、LED光源功率等设备参数进行了研究（表2）.
表2.装置设计对反应产能的影响
最后为了达到500 g/天产能的要求，研究人员自主搭建了一套光化学反应装置（图3）。结合之前的实验数据设定了验证性运行的具体实验条件（表3）。该系统连续运行了51 h，间隔4 h取样进行转化率和收率的检测以验证工艺的稳定性，分离收率达到91 %，产能达到646 g/天（图4）。
图3. 500克/天产能工艺试运行的流程图
表3.验证性运行的实验条件
图4. 51小时验证性运行的取样结果
三、扩展实验
为了达到5 kg/天的目标产能，研究人员对现有装置进行了改造，并在设计过程中进行过程安全分析的考虑，通过引入PLC系统、加装气体报警传感器、加入压力传感器等措施对反应装置进行改进，以确保生产过程中的安全措施（图5）。
1. 生产装置由三个独立模块组成 （20.76 L持液体积，10 mm外径)，光源由6个3 kw 的365 nm 波长LED面板组成（图6）。
2. 研究人员使用上述装置进行工程运行以验证工艺，并对反应停留时间的边界条件进行了探索（图7），由图中可以看出，当反应停留时间小于2h时，原料剩余会大于5%，因此反应停留时间需控制在2h以上。
图7.工程运行的总结
表4. 示范运行的实验条件
随后研究人员又使用该装置进行了45 h的不间断的示范性运行（表4）。最后，研究人员使用该装置连续不间断运行了1周，经过优化，反应停留时间由原来的2 h降低至1.9 h（图8），间隔6 h取样，确保原料剩余小于5 %，经过1周的稳定运行，获得了51.8 kg的化合物2，超过了5 kg/天的生产目标，经过多批次生产共获得大于250 kg的化合物2。
图8. 批量生产化合物2的结果
参考文献：Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 10, 2139–2146
DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00185
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