CNS快讯 | 新研究揭示果糖促进白血病发生的分子机制，或为白血病治疗提供新的药物靶点

对于果糖我们并不陌生，大多数水果中均含有果糖。而人类食用果糖的历史，也是源远流长。自原始时代起，就有人类食用蜂蜜的记录，而蜂蜜就是典型的果糖与葡萄糖各占一半的混合糖浆。此后的数千年里，果糖一直没有远离人类的饮食，但由于加工工艺和技术能力的限制，果糖一直没有大规模的占领人们的餐桌。直到上世纪70年代，美国一举突破了生产果糖的技术瓶颈，开始了大规模工业化的生产果糖。此后，果糖的产量以每年递增百分之30的速度迅猛发展。

在果糖产量越来越大的同时，其独特的优点也逐渐显现。果糖，与传统的天然糖之间最大的区别就是升糖指数低即GI值低，GI(Glycemic Index)是反映食物引起人体血糖升高程度的指标。实验证明，在同等条件下，如果将食用葡萄糖后所产生的血糖升高指数当作100的话，那么食用果糖后，人体的血糖升高指数仅为23，甚至有的能低至19，而蔗糖则高达65。也就是说，食用果糖后人体血糖的升高程度要远远低于其他传统的天然糖品，也因此，果糖以及相关制品被广泛应用于糖尿病患者与肝功能不全者的饮食结构中。

然而，膳食中果糖摄入量的显著增加也被认为是癌症的潜在驱动因素。癌细胞利用果糖的代谢适应为其恶性生长提供了优势，但目前还没有发现有说服力的治疗靶点。近日，一研究团队揭示了果糖通过上调丝氨酸合成代谢来驱动AML发生发展的分子机制，相关研究于近日发表在《CELL》上。

图自：cell.com

为了找到不同AML细胞果糖代谢差异的原因，科研人员检测了不同细胞系中果糖吸收、代谢相关的酶的表达量，研究发现果糖转运蛋白——GLUT5在不同组细胞之间具有非常大的差异，并且GLUT5低表达的AML细胞在高果糖的培养条件下会更倾向于使果糖进入SSP通路。而从AML患者体内分离出的肿瘤细胞其GLUT5也是低表达的，并且与体外培养的GLUT5低表达的细胞系呈现出同样的代谢方式。科研人员也发现了正常的造血干细胞/祖细胞则并不具备这种代谢特征，这一发现表明依赖果糖去上调SSP途径可能是肿瘤细胞所特有的代谢方式。

科研人员为了模拟白血病人高果糖的骨髓微环境，他们给小鼠腹腔注射果糖 (4g/kg) 来升高骨髓中果糖的浓度 (6.72±1.76mM)。利用骨髓中高果糖低葡萄糖的模型小鼠，研究发现敲低PHGDH或者用PHGDH抑制剂处理均能有效抑制小鼠体内移植瘤的生长，此外，PDX模型也同样验证了这一实验结论。

科研人员证明白血病细胞的果糖代谢可以通过靶向从头丝氨酸合成途径(SSP)被抑制。与正常细胞不同的是，在富含果糖的条件下，与富含葡萄糖的条件相比，白血病细胞对SSP的依赖性更强。这种代谢程序是由氧化还原辅助因子NAD +/NADH的比例介导的，而增加的SSP通量有利于从谷氨酰胺生成α-酮戊二酸，这允许白血病细胞增殖，即使没有葡萄糖。PHGDH是SSP中的一种速率限制酶，抑制PHGDH可显著减少小鼠白血病的移植，证实SSP在白血病细胞代谢可塑性中的重要作用。

该研究团队这一研究揭示了果糖促进白血病发生的分子机制，从而解开了骨髓微环境中果糖水平异常升高的谜团。尽管肿瘤细胞具有如此强大的代谢可塑性，但科研人员同时也指出：介导这一代谢重编程的关键酶——PHGDH，或许可以作为一个新的药物靶点用于白血病的治疗。

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