千亿级市场，肠癌早筛产业迅速升温，血液、粪便、AI影像等创新检测手段发力
2019年，国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据报告指出，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。即平均每天超过1万人、每分钟7.5个人被确诊为癌症。
值得注意的是，这份报告显示，2015年我国结直肠癌发病率为9.88%，位于第三位，仅次于肺癌和肝癌，死亡率居于第五位，已经成为了影响中国人民身体健康，导致死亡的主要因素。
结直肠癌是常见的、源自结肠或直肠的一种恶性肿瘤，发病原因与生活方式、遗传、肠腺瘤等有着密切的关系，且发病年龄趋老龄化。事实上，通过早期干预能够有效降低肠癌发病率和死亡率，从早期腺瘤发展至肠癌，往往需要十年左右的时间，90%的早期患者经过有效治疗能够治愈。世界卫生组织已经明确，肠癌是具有筛查普查价值的癌症。
《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》推荐结直肠癌筛查人群年龄为40至74岁。2017年国家统计年鉴显示我国40至74岁年龄段的人口数量为6亿人左右，因此我国需要进行癌症早筛的数量为6亿人。
《中国癌症防治三年行动计划（2015-2017年）》表示，结直肠癌重点地区的目标早筛率达到50%，我们假设癌症早筛产品在高风险人群中的覆盖率为30%（1.8亿人），选择每年进行一次筛查。
肠癌早筛产品的价格在100-2000元不等（大便潜血检测20元左右，肠镜检查300元左右，无痛肠镜600元左右，基于DNA检测技术的肠癌早筛产品价格在2000元左右，我们以600元的价格进行计算）。也就是说，我国癌症早筛市场为6亿 X 30% X 600元=1080亿元人民币。
传统的肠癌检查手段包括肠镜检查、便隐血检测、CT造影、直肠指检、肿瘤标志物检测等。肠镜是肠癌检查的“金标准”，准确率高，但是肠镜检查过程繁琐且痛苦；便隐血检测包括粪便潜血检测和粪便免疫化学检测，这两项技术具有无创、非侵入优点，但灵敏度较低；CT造影精确度高，但是难以发现早期癌变，且存在辐射；直肠指检简便、易行，但检查过程患者会感到不适；肿瘤标志物检测能够早期发现肿瘤，但容易出现假阳性。
总的来说，传统的肠癌检查手段虽有着各自的优点，但也存在着不同的缺点，影响肠癌早筛大范围普及。
近些年，大量新技术和新手段的出现（如血液检测、粪便检测、AI医学影像等），为普及肠癌早筛带来了新的机会。
血液检测是一种非侵入式检测方法，具有操作简便、灵敏度高、成本较低、检测速度快等优点。通过检测肿瘤释放到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）或者外泌体来确定人体是否存在肿瘤细胞，及早发现癌症。也可以通过检测粪便中的DNA异常甲基化、血红蛋白浓度和基因突变进行肠癌。
医学影像也是癌症早筛的重要手段，但是由于医生需要面对高度复杂的病变和严格的病灶精度要求，以及受限于专业水平等原因，导致医生无法发现早期癌变。通过AI和图像识别技术，可帮助医生提高工作效率和医技，发现早期癌变，使得大规模早筛成为可能。
各种肠癌检查手段优缺点
基于血液检测、粪便检测和AI医学影像的肠癌检查技术在我国发展现状如何？各大企业在如何布局？动脉网对基于血液检测、粪便检测和AI医学影像的肠癌早筛领域进行了全景扫描，尽可能帮助读者系统、全面地了解该领域。
政策和指南重视新技术应用，推动肠癌早筛发展
从政策来看，政府已经成为推动癌症早筛领域发展的重要力量，接连推出多项政策促进癌症早筛，2019年3月，政府工作报告指出“要实施癌症防治行动，推进预防筛查、早诊早治和科研攻关，着力解决民生痛点”，更是让癌症早筛受到了前所未有的关注。
同时，在肠癌早筛领域，不少地方政府已经做出了实质性动作。
可以预见，在政府的推动下，以肠癌为代表的癌症早筛市场将成为下一个风口，持续向好发展。
从我国发布的肠癌筛查指南和专家共识来看，便隐血检测和肠镜检查是肠癌筛查的常规手段。便隐血检测无创、简便，肠镜检查准确率高，便隐血检测阳性之后，可进一步进行肠镜检查，最大限度保证检测准确率和简便性。
随着基因检测技术的发展，粪便DNA检测和血液DNA检测开始受到大家的重视，逐渐被纳入指南和专家共识之中。
同时，可以看到，肠镜作为肠癌检查的“金标准”，在肠癌检查中仍然有着不可替代的地位，在指南和专家共识中，肠镜检查均被作为初筛阳性者的后续确诊检查。
肠癌早筛受资本看好，新技术、新手段提高患者依从性
动脉网整理了12家布局肠癌早筛市场的企业的融资情况。
从融资金额来看，大部分企业融资金额在数千元人民币，康立明生物、诺辉健康、鹍远基因三家企业已经拿到过亿元人民币融资，说明资本市场对肠癌早筛市场的认可。
从融资轮次分析来看，大部分企业处于A轮和B轮，行业整体融资还处于早期阶段，未来还有较大的成长空间。腾讯作为AI医学影像的领衔企业之一，已经上市，预计在5年内会有部分基于液体活检技术和甲基化检测技术的肠癌早筛企业率先上市。
动脉网对10余家布局肠癌早筛市场企业的产品进行了整理。可以看出，肠癌早筛产品基本上都是基于血液和粪便进行分析。这两种检测手段虽然只能作为前期筛查手段，仍旧需要和肠镜结合使用，但由于存在简便、灵敏度高等优势，还是极大地推动了肠癌早筛行业的发展，逐渐成为了行业发展趋势。
血液检测促使肠癌早筛无创、便捷化
在尚未有具体症状出现时，血液中就已存在循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌体，因此，基于血液进行能够早期检查出肠癌。
可以看到，有不少企业采用的是检测血液中循环肿瘤DNA碎片的方法，如鹍远基因、博尔诚、峻山生物。
循环肿瘤DNA碎片是指肿瘤细胞释放的带有肿瘤信息的DNA片段，是血浆游离DNA的一部分。ctDNA检测实际上检测的是全部的cfDNA，再从中分析肿瘤特异的基因变异。ctDNA的检测需要技术灵敏度较高，目前比较适用的技术包括数字 PCR 技术和结合单分子编码的NGS技术。
外泌体是一种能被大多数细胞分泌的微小膜泡，具有脂质双层膜结构，直径大约 40-100 nm。研究发现肿瘤细胞释放的外泌体的量较大，这些外泌体与肿瘤的发生、发展、转移以及抗药性具有一定的相关性。因此，可以利用肿瘤细胞释放到血液中的外泌体，检测其中特异的蛋白和非编码RNA等，来分析肿瘤相关的信息。
检测循环肿瘤细胞进行肠癌早筛也在近些年受到了大家的关注。长庚纪念医院的研究人员发现，检测血液中循环肿瘤细胞能够以84%至88%的准确性发现早期结直肠癌。
基于粪便的肠癌早筛技术适合居家筛查
肠道和肿瘤都会产生大量脱落细胞，通过检测粪便中的脱落肿瘤细胞成分，也可判断受检者是否患有肠癌。
各个基于粪便进行肠癌早筛的企业都是通过提取粪便中的人源细胞进行甲基化突变检测，但各家企业检测的位点各不相同。
诺辉健康研发的“常卫清”应用的是多靶点FIT-DNA检测，通过检测KRAS基因突变、甲基化、血红蛋白，检查与肠癌相关的6种靶基因的24个突变位点，扫除筛查“盲区”，提高准确性。
锐翌生物开发的“常易舒”则是采用多靶点粪便DNA检测技术，分析粪便中SDC2和SRFP2甲基化以及血红蛋白，检测基因调控肿瘤细胞增殖、分化、粘附以及迁移的整个过程，覆盖了肠癌发生发展中的各个时期，帮助提前发现癌前病变和结直肠癌，避免了单基因甲基化检测所存在的灵敏度低等问题。
康立明生物旗下的“长安心”是通过准确解读粪便中基因异常改变（人类SDC2基因甲基化），帮助医生提前发现患者的肠道肿瘤情况，有希望将肠癌阻断在早期阶段，从而达到预防和根治肠癌的目的。
并且，基于粪便进行肠癌筛查，操作简便，适合居家操作。从表中也可看出，所有基于粪便检测的产品都可居家使用，能够为医院节省更多医疗资源。
同时，需要注意的是，诺辉健康和锐翌生物采用了多靶点检测的方式。肠癌是一个复杂的疾病，通过多维度检测，能够提高检测灵敏度。
人工智能推动肠镜检查更准确
肠镜检查几乎可以满足全部结肠区域的检查需要。但由于息肉较小、较隐蔽、病变差异，或是由于医生专业水平不足等原因，容易导致漏检。AI医学影像产品通过学习大量已知结果的结肠病灶图像，包括病灶大小、形状、颜色、边界、病理结果，可高效辅助医生进行肠镜检查，大大提高筛查效率和准确度。
目前，AI肠镜筛查的准确性仍是需要关注的问题。但不可否认，AI肠镜能在很大程度上帮助减少肉眼观察的漏诊率，并且给予医生对病灶性质的参考意见，对早期结肠肿瘤的检出，减少进展期肿瘤的发病率有着重要意义，势必是未来的发展趋势。
在AI医学影像方面，腾讯觅影无疑是国内最受关注的产品。2018年，腾讯觅影发布国内首个结直肠肿瘤实时筛查AI系统。
腾讯觅影结直肠肿瘤筛查AI系统利用图像识别、深度学习等人工智能技术，与消化内镜结合，实现了辅助临床医生实时发现结直肠息肉，并实时鉴别息肉性质，以每秒分析10张影像的速度，为临床医生提供非腺瘤息肉、腺瘤息肉、腺癌等状态的实时提醒，辅助临床医生更准确、更高效地诊断结直肠肿瘤。
经大样本、非同源、多中心的测试统计，腾讯觅影对结直肠息肉的实时定位准确率达到96.93%，实时鉴别是否腺癌的准确率达到97.20%。
另外，美敦力已经研发出全球首个AI辅助肠镜诊断结直肠癌产品——GI Genius。我国也有不少团队在进行相关研究。例如，我国学者发表了结肠镜乃至AI图像辅助诊断领域的首项RCT报告，表明结肠镜可辅助内镜医生发现更多结肠腺瘤与息肉，减少病变的漏诊；四川省人民医院的刘晓岗团队与哈佛医学院研究者联合完成全球首个AI前瞻性随机对照临床试验，试验发现AI可使结肠镜对腺瘤检出率提高近50%。
欧美肠癌早筛市场较成熟，已涌现出行业巨头
早在上个世纪，欧美国家就开始重视肠癌早筛。美国通过美国癌症协会等权威机构不断完善肠癌早筛推荐指南，促使人们养成早筛意识和习惯。CDC数据显示，2016年，美国肠癌筛查率达到67.3%。
在英国，政府通过大肠癌筛查项目每年向全国目标人群提供每两年一次的家庭用体外筛查试剂。NHS的数据显示，2012年至2015年英国目标人群中肠癌筛查覆盖率超50%。
欧美早筛市场已经具有一定规模，已经出现了基于液体活检技术和AI医学影像的肠癌早筛头部企业。
Exact Sciences：基于粪便DNA肠癌早筛技术
Exact Sciences成立于1995年，总部位于美国麦迪逊，是一家专注于非侵入性结肠直肠癌筛查的分子诊断公司，2001年1月在纳斯达克上市。该公司已经与梅奥诊所合作研发出一款多靶点粪便FIT-DNA肠癌早筛产品Cologuard。
Cologuard通过定性检测结直肠癌相关的DNA标记物和人体粪便中隐匿性血红蛋白的浓度来筛查结直肠癌，对结直肠癌检测的敏感度高达92%，特异性为87%，对结直肠前癌变也能达到42%的检测敏感度。并且，用户可以在家中取样，再邮寄送检。
2014年，Cologuard获FDA批准。截止目前，该产品仍然是唯一一项FDA批准上市销售的sDNA结直肠癌筛查技术，已经被纳入医保范围和多个诊疗指南。
Epigenomics：基于血液DNA肠癌早筛技术
Epigenomics成立于德国，专注于血液Septin9甲基化检测技术，进行癌症早期筛查研究。旗下产品EpiproColon是一款Septin9基因甲基化检测试剂盒，用于无创早期大肠癌检测，受检者仅需抽取一小管血液即可实现大肠癌及癌前病变（包括息肉、腺瘤等）的早期检测。
与结肠镜检查和便潜血检测相比，该检测不触及受检者隐私、安全、无风险，不需自行处理粪便样本，更加容易为受检者所接受。临床数据显示EpiproColon可检出68%的病例。
目前，该产品已经获得了CFDA、CE、FDA的批准。同时，这也是FDA批准的第一款基于ctDNA进行肿瘤筛查的产品。
美敦力：全球首个AI辅助肠镜诊断结直肠癌
美敦力成立于1949年，是全球医疗技术的领先者。为了增加肠道疾病的诊断率，2019年美敦力推出了一款AI辅助自主诊断系统GI Genius Intelligent Endoscopy Module。
GI Genius Intelligent Endoscopy Module是全球首个使用人工智能检测结直肠息肉的系统。该系统通过学习大量已知结果的结肠病灶图像，包括病灶大小、形状、颜色、边界、病理结果，智能识别结肠病灶，减少肉眼观察的漏诊率，辅助医生实时检出结肠息肉。
*封面图片来源：123rf
文 | 焦艳丽
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