「诊疗方案」结节病的诊断和监测：美国胸科协会官方临床实用指南摘译
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1015-1022.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200419-00522
作者：黄慧 孙宇新 徐作军
摘要
目前结节病的诊断是基于如下三个主要条件：临床表现、至少一处受累部位的组织活检病理提示为非坏死性肉芽肿性炎，除外其他原因所致的肉芽肿性疾病。迄今尚无规范化的结节病诊断标准，本指南通过对结节病相关文献的系统性复习、荟萃分析，用GRADE方法对本指南中所涉及的问题进行了证据质量及推荐强度的分级，经专家组成员深入讨论、权衡其可操作性、实用性、适用性等后提出其对不同诊断措施的推荐意见。
目前在临床上结节病的诊断主要基于以下3个主要条件：（1）临床表现，（2）至少1处受累部位的组织活检病理提示为非坏死性肉芽肿性炎，（3）除外其他原因所致的肉芽肿性疾病。但迄今尚无规范化的结节病诊断标准，未曾针对上述每一条诊断标准进行广泛的、临床适用性方面的详细评价。本指南通过对结节病相关文献的系统性复习、荟萃分析，用GRADE方法对本指南中所涉及的问题进行了证据质量及推荐强度的分级，经专家组成员深入讨论、权衡其可操作性、实用性、适用性等后提出其对不同诊断措施的推荐意见。本指南以表格的形式简明扼要地总结了结节病的临床表现及组织病理特征（表1、2）、可能的鉴别诊断（表3、4）；经专家组深入讨论后，以问答形式提出专家推荐意见，形成1项“强”推荐建议（基线血清钙检测）、13项“条件性”推荐建议以及1项最佳实用性共识（表5）；最后总结了结节病的诊断流程图（图1）。
制定本指南的目的在于对临床医师（呼吸科、风湿免疫科以及其他相关科室医师）在疑似/确诊结节病患者的诊断和监测中遇到的不确定内容提出可供参考的权威性专家推荐意见。鉴于形成本指南中的推荐意见证据级别并不高，且任何指南或专家推荐意见均不能兼顾每个临床病例，建议医生、患者和保险公司等相关部门不要把本指南中的推荐意见作为证据条款；也呼吁产出高级别的研究来提高未来指南的证据质量。同时也建议临床医师结合本指南的推荐意见、每个患者的实际情况及实际医疗条件等来制定合适的个体化临床策略。美国胸科协会将在未来的3年内关注本指南所涉及的内容，必要时酌情更新。
一、现行诊断要点的深度解析
（一）临床表现
结节病患者的临床表现异质性很大，可以从无明显临床症状到疾病进行性加重、复发引起的相关临床表现。疾病进展常导致肺功能下降，或部分患者由于进展性肺纤维化或心脏累及包括心源性猝死（心律失常）或充血性心力衰竭（心肌炎）的死亡。部分结节病的临床表现很特异，比如Löfgren综合征、冻疮样皮疹、Heerfordt综合征的患者；部分结节病的临床表现有很强的提示性，比如无B症状（发热、盗汗、体重下降）的双肺门对称性淋巴结肿大；但绝大部分则因累及脏器不同而临床表现差别很大，且诊断也很困难。表1概括了病史特点、体格检查表现、影像学表现以及实验室检查结果对诊断结节病的提示意义。值得注意的是，本表格并未描述结节病相关的所有临床特征，仅涉及结节病常见或特异性的表现；且并不是表格中罗列的表现越多诊断结节病的可能性越大。
（二）病理学表现
组织病理学表现是确诊大部分结节病的必要条件；特征性的表现为紧致、分化良好的肉芽肿，中心区由多层免疫细胞包绕核心区聚集的巨噬细胞、多个核巨细胞，外周区为疏松的淋巴细胞（T细胞为主，少部分患者为B细胞），间或少数树突状细胞。绝大部分结节病为非坏死性肉芽肿，但少部分结节病患者（尤其是结节状肺结节病患者）可以表现为坏死性和非坏死性肉芽肿并存。
肉芽肿性疾病的鉴别诊断范围甚广，详见表2。值得注意的是：虽然一般情况下，结节病性肉芽肿在组织病理学上有一些区别于其他肉芽肿性疾病的特征，但不能单凭组织病理学表现来确诊结节病，如慢性铍病和结节病在病理学上非常相似。
（三）除外其他病因所致的肉芽肿性疾病
诊断结节病之前必须除外其他病因所致的肉芽肿性疾病，尤其是首诊结节病患者和临床症状不典型的患者（如在免疫抑制治疗减量后多次复发者）。结节病的鉴别诊断包括：坏死性与非坏死性肉芽肿性疾病（表3），以及根据结节病受累的脏器/系统不同而进行针对性的鉴别诊断（表4）。
感染性肉芽肿中常见要与结节病鉴别的包括分枝杆菌感染、真菌感染。包括结核和非结核分枝杆菌感染可以与结节病的表现很类似，一般情况下，活检组织的抗酸染色、γ-干扰素释放试验或对结核抗原的迟发型皮肤试验可以来鉴别分枝杆菌感染和结节病。但是需要注意的是，部分急性活动性结核感染或T细胞反应所致的结节病均可以表现为γ-干扰素释放试验或皮肤试验的假阴性。对于结核高发地区，建议同时完善痰抗酸染色及结核培养及分子检测。结节病还需要与真菌感染（如组织胞浆菌病）鉴别，建议完善组织病理学的真菌染色（六胺银染色）及培养，BALF真菌培养，尿或血标本的真菌抗原检测。
某些少见病，也可以出现结节病类似的临床、影像学、病理学表现，需要引起关注，如：（1）Erdheim-Chester病、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎等患者可以出现与结节病类似的临床、影像学表现，免疫组化、血清学标志物等有助于鉴别。（2）普通变异型免疫缺陷（CVID）患者的肉芽肿性-淋巴细胞性间质性肺疾病（GLILD）：淋巴样组织或器官中出现非干酪坏死性肉芽肿，与结节病很类似。这类患者常常有明显的低丙种球蛋白、反复呼吸道感染、脾大。（3）IgG4相关性疾病：也可以表现为对称性肺门淋巴结肿大，但血清IgG4水平、组织病理学有助于鉴别。（4）结节病样肉芽肿性反应：可见于恶性肿瘤（包括既往或现在合并恶性肿瘤的患者）、药物反应，包括多种生物制剂（如免疫检测点抑制剂、抗TNF-α等）。
临床上要根据实际病例的临床表现或影像学表现，来酌情安排相关检查以期与结节病鉴别：比如外源性过敏性肺炎、铍病需要结合患者的职业环境接触史。BALF细胞学分析对于包括结节病在内的所有间质性肺疾病均不具特异性，但BALF检测有助于除外感染性疾病、肿瘤性疾病、嗜酸粒细胞性肺病。
二、结节病相关诊断措施的问-答式专家推荐意见
（一）淋巴结活检
提问1：对于无症状性双肺门淋巴结肿大患者，淋巴结活检是必要的吗？
专家推荐意见：（1）对于临床高度疑诊的结节病患者，如Löfgren综合征、冻疮样皮疹、Heerfordt综合征的患者，不推荐淋巴结活检（条件性推荐，很低证据级别）。注：对于未接受淋巴结活检的患者建议长期密切临床随访。（2）对于表现为对称性双肺门淋巴结肿大的无症状患者，对于是否安排淋巴结活检，专家组不做评价。注：对于未接受淋巴结活检的患者建议长期密切临床随访。
提问2：对于临床疑诊结节病的纵隔和（或）肺门淋巴结肿大的患者，若有必要行淋巴结活检，优先选择哪种活检方式？
专家推荐意见：对于临床疑诊结节病的纵隔和（或）肺门淋巴结肿大的患者，若要行淋巴结活检，推荐优先安排超引导下经支气管镜淋巴结活检（EBUS-TBNA）而非纵隔镜手术活检（条件性推荐，很低证据级别）。
（二）结节病肺外受累的筛查
提问1：无眼部症状的结节病患者是否应常规接受眼科检查以筛查眼结节病？
专家推荐意见：对于结节病患者，即便无明确的眼部症状，在基线病情评价时，仍推荐常规眼科检查以明确是否存在结节病眼部受累（条件性推荐，很低证据级别）。
提问2：无肾病症状的结节病患者是否应常规检测血清肌酐以筛查肾结节病？
专家推荐意见：对于结节病患者，即便无肾病的临床表现或结节病肾病的证据，也推荐在基线病情评价时常规检测血清肌酐水平以筛查是否存在结节病肾脏受累（条件性推荐，很低证据级别）。
提问3：无肝病症状的结节病患者是否应常规检测血清转氨酶和碱性磷酸酶以筛查是否存在肝结节病？
专家推荐意见：（1）对于结节病患者，即便无肝病的临床表现或结节病肝受累的证据，也推荐在基线病情评价时常规检测血清碱性磷酸酶（ALP）水平以筛查是否存在结节病肝受累（条件性推荐，很低证据级别）。（2）对于结节病患者，若无肝病的临床表现或结节病肝受累的证据，对于是否常规检测血清转氨酶水平，专家组不做推荐评价。
提问4：无高钙血症相关的症状或体征的结节病患者是否应常规检测血清钙和维生素D代谢以筛查是否存在钙代谢异常？
专家推荐意见：（1）对于结节病患者，即便无高钙血症的临床表现或体征，仍建议常规检测血清钙水平以筛查是否存在钙代谢紊乱（强推荐，很低证据级别）。（2）对于需要评价维生素D代谢的结节病患者（如明确是否需要维生素D替代治疗），建议在补充维生素D之前，同时检测25羟基、1，25-二羟基维生素D水平（条件性推荐，很低证据级别）。
提问5：结节病患者是否应常规检测血常规以筛查是否存在血液学异常？
专家推荐意见：推荐所有结节病患者在基线评价时完善血常规筛查，以筛查是否存在血液学异常（条件性推荐，很低证据级别）。
提问6：无心脏病症状或体征的结节病患者是否应常规安排心电图、经胸超声心动图（TTE）或24 h动态心电图监测以筛查是否存在心脏结节病？
专家推荐意见：（1）对于心外结节病患者，即便无心脏病的临床表现或体征，基线评价时，仍推荐心电图检查，以筛查是否存在结节病心脏受累（条件性推荐，很低证据级别）。（2）对于心外结节病患者，若无心脏病的临床表现或体征，基线评价时，不推荐常规安排经胸心脏超声（TTE）、24 h动态心电图检查来筛查否存在结节病心脏受累（条件性推荐，很低证据级别）。注：专家组认为TTE、Holter检查操作风险很低，可以根据病例的实际情况来决定是否安排上述检查。
（三）肺外结节病疑似患者的诊断评价
提问1：疑诊心脏结节病的患者，初步的影像学检查应该安排心脏磁共振成像（MRI）、TTE还是PET？
专家推荐意见：（1）对于疑诊结节病心脏受累的患者，优先推荐心脏核磁（MRI）而并非TTE或正电子体层扫描（PET）来明确诊断、评价预后（条件性推荐，很低证据级别）。（2）对于疑诊结节病心脏受累的患者，若存在心脏MRI检查禁忌证，建议PET而非TTE检查来辅助明确诊断、评价预后（条件性推荐，很低证据级别）。
提问2：疑似合并肺动脉高压的结节病患者是否应安排TTE？
专家推荐意见：（1）对于疑似合并肺动脉高压的结节病患者，建议安排TTE筛查（条件性推荐，很低证据级别）。注：疑似肺动脉高压表现为活动后胸痛和（或）晕厥，体检发现P2亢进或发现第4心音（S4），6 min步行距离缩短，活动后血氧饱和度下降，一氧化碳弥散率（DLCO）下降，肺动脉内径增宽（胸部CT提示），脑钠肽水平升高和（或）伴有肺纤维化。（2）对于疑诊合并PH且TTE提示肺动脉高压的结节病患者，推荐安排心脏漂浮导管以确定是否存在肺动脉高压（条件性推荐，很低证据级别）。（3）对于疑诊合并PH但TTE并未发现肺动脉高压的结节病患者，是否进一步安排心脏漂浮导管检查应根据患者的具体情况而定（最佳实用性共识）。
参考文献：略