肺癌的发病率居于恶性肿瘤首位，在我国超过40%的患者是EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。对于EGFR突变患者，目前主要使用第一/二代EGFR-TKI靶向药物治疗，较传统化疗优势明显，但约1年后会出现耐药和疾病进展，其中超过半数是T790M突变所导致。因此，临床迫切需要开发新一代能克服耐药的高效低毒药物。第三代EGFR肺癌靶向药已经成为国内外研发的热门，国产药方面，阿美替尼已经率先上市，艾维替尼与PI-7711也在紧锣密鼓地进行临床试验。第一代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。阿美替尼获批的适应症是：既往经过其他EGFR阳性肺癌靶向药治疗后出现进展、且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。通用名：Almonertinib（甲磺酸阿美替尼片）获批适应症：既往经过其他EGFR阳性肺癌靶向药治疗后出现进展、且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
I期临床试验
在I期临床试验中，纳入了120 例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。
第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。
试验结果显示客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89.2%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。
图注：阿美替尼治疗肺癌I期临床研究中患者的临床数据
常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。
常见的3/4级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。
II期临床试验
2019年世界肺癌大会上，公布了一项II期临床试验数据。这是一个在我国内陆和台湾地区开展的多中心II期临床试验，共纳入了244名T790M阳性的患者，接受阿美替尼110mg/天治疗。
经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为68.4%，疾病控制率（DCR）为93.4%。中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月。
亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%， 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。
影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。
图注：阿美替尼治疗肺癌II期临床研究中患者的ORR和亚组分析
图注：阿美替尼治疗肺癌II期临床研究中脑部转移灶的疗效
安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%，2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％）。最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低钠血症（1.6％）。未发生间质性肺炎。FLAURA研究结果表明：无进展生存期（PFS）高达18.9个月，对于有脑转移的患者来说，PFS高达15.2个月。客观缓解率（ORR）为80%，疾病控制率（DCR）为97%，总生存期（OS）为38.6个月。AURA3研究结果表明：颅内客观缓解率（ORR）为70%，无进展生存期（PFS）为10.1个月。在所有脑转移的人群中，中位PFS为8.5个月。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为6.3%。
图注：奥希替尼与阿美替尼的数据列表
在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，阿美替尼能与奥希替尼比肩，不过脑转移的控制能力逊于奥希替尼，3级及以上不良反应的发生率也高于奥希替尼，但期待国产三代EGFR-TKI更加出色的表现。三代EGFR-TKI好药相竞，受益患者，期待更多的新药新数据！
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