干细胞研究 | Cell：新研究揭示出一种致命性脑癌的起源
小燕子
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胶质母细胞瘤是一种罕见的发生在青少年和年轻人中的侵袭性脑癌，通常在发病后三年内被证明是致命的。在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员鉴定出这种肿瘤生长的起源和所需的特定基因。这一发现有望为开发治疗这种癌症的方法奠定基础。相关研究结果发表在2020年12月10日的Cell期刊上，论文标题为“Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis”。
为了完成这项研究，在麦吉尔大学儿科教授、人类遗传学教授Nada Jabado博士和麦吉尔大学人类遗传学助理教授Claudia Kleinman博士的领导下，这些研究人员收集了来自患有一种胶质母细胞瘤亚型的患者的大量样本，并在一个名为PDGFRA的基因中发现了新的致癌突变，PDGFRA被激活后会驱动细胞分裂和生长。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.012。
这些研究人员指出，近一半的确诊患者和绝大多数出现肿瘤复发的患者都在这个基因上发生突变，而这个基因在这种胶质母细胞瘤亚型中也异常高表达。论文共同第一作者、Jabado实验室博士后研究员Carol Chen博士，“我们除了从实验室中的患者样本中生成的数据外，还调查了儿童和成人患者的大型公开数据集，得出了同样的结论：PDGFRA在这些肿瘤中被不适当地激活。这使我们怀疑这种激酶在肿瘤形成中起着重要作用。”Jabado实验室博士生Shriya Deshmukh也是论文共同第一作者。
利用测量了数千个细胞中每个基因表达水平的新技术产生的“大数据”资源，这些研究人员能够发现这种脑瘤起源于一种特殊类型的神经干细胞。论文共同第一作者、Kleinman实验室博士生Selin Jessa解释道，“我们利用单细胞分析技术构建了健康发育中的大脑的细胞图谱，确定了数百种细胞类型及其特征。”Kleinman博士补充说，“由于这些脑瘤保留了它们起源的细胞的记忆或足迹，我们就可以在这种图谱中为这些肿瘤精确地找到最相似的细胞类型，在这种情况下，抑制性神经祖细胞在胎儿发育期间或出生后在发育中的大脑的特定结构中产生。”
一个意外的发现
这些研究人员指出，PDGFRA基因在正常情形下不会在这种神经干细胞群体中激活。论文共同第一作者、Jabado实验室博士后研究员Djihad Hadjadj指出，“通过使用测量细胞DNA如何在三维空间中组装的测序技术，我们发现，在这种神经干细胞中， DNA在三维维度上具有独特的结构，这使得PDGFRA基因在不该被激活的地方被激活，最终导致癌症。”
这一发现对于正确地对这种肿瘤进行分类也很重要。Jabado博士说，“以前，这种肿瘤类型被归类为‘神经胶质瘤（glioma）’，这是因为在显微镜下，它类似于神经胶质细胞，而神经胶质细胞是大脑中的主要细胞类型之一。我们的研究揭示了这是一个身份错认的情形。这些肿瘤实际上产生于一种神经元，而不是神经胶质细胞。”
有望开发出潜在的治疗方法
抑制PDGFRA活性的药物可以靶向PDGFRA，事实上，已经有批准的靶向它的药物用于治疗该基因突变导致的其他癌症，比如胃肠道基质肿瘤。这些研究人员指出，这为寻找针对这类致命脑瘤的靶向疗法提供了希望。
在这项研究中，对基因组的综合研究，包括在单细胞水平上的研究，以及与正常发育中的大脑相比，肿瘤的三维基因组结构的研究是至关重要的。他们帮助确定了在发育过程中细胞易受这种起源于神经元的肿瘤中的癌症驱动事件影响的特定时间点。重要的是，他们揭示了可能导致人们开发针对致命癌症的靶向疗法的遗传事件。
Jabado和Kleinman博士说，“我们的发现为在不久的将来改善对这种肿瘤实体的治疗提供了希望，这是因为这些弱点可能有助于人们开发出精确地优先攻击‘坏细胞’的治疗方法。发育迟缓是许多癌症的根源。同样的策略将在揭示肿瘤起源、识别和利用特定的弱点方面被证明是重要的，这为未来开发影响儿童和年轻人的其他脑瘤实体的早期检测方法奠定基础。”
参考资料：
1.Carol C.L. Chen et al. Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.012.
2.Researchers identify the origin of a deadly brain cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-12-deadly-brain-cancer.html
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