菁锐谈 I SABCS2020第一期：罗婷教授、汤琦教授、刘永智教授：百舸争流治愈桂冠，择善而行还看...
菁锐谈
SABCS 2020解读系列 🔹 第一期
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百舸争流治愈桂冠，择善而行还看风险高低
前言
临床治愈是早期乳腺癌治疗的目标，随着诊断和治疗技术的发展，能够到达临床治愈的患者比率越来越高。HR+/HER2- 早期乳腺癌治疗的发展历程，从他莫昔芬单药到与OFS的联合应用，从无论是他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂5年延长至10年的治疗，一系列研究结果正印证着通过药物治疗强度的提升和时间的延长可以为患者带来的临床获益。2020 SABCS会议刚刚落下帷幕，MonarchE研究更新结果作为大会的口头报告进行了汇报，在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中使用阿贝西利（Abemaciclib）联合内分泌辅助治疗相较于单纯内分泌治疗，能够降低29%的侵袭性疾病风险，2年iDFS率绝对获益为3.0%[1]，标志着靶向治疗联合内分泌治疗成功从晚期迈向了早期，朝着临床治愈这一早期乳腺癌治疗上的桂冠又迈出了坚实的一步。与此同时，伴随着治疗强度的提升，药物使用所产生的不良反应随之也成为早期乳腺癌管理中面临的主要挑战。2020 ESMO大会上报告的PALLAS研究未能取得理想的结果，其不良反应导致的患者过早停药可能是影响研究结果的重要原因[2]。HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗一方面需要强化治疗达到临床治愈，另一方面也需要兼顾可耐受的不良反应管理。在此，我们拟对近年HR+/HER2- 早期乳腺癌强化治疗的历程进行回顾，旨在温故知新，进一步优化我们的临床实践。
绝经前的内分泌强化治疗：SOFT/TEXT研究8年分析
SOFT/TEXT研究我们已经非常熟悉，显示在绝经前HR+乳腺癌患者当中，OFS+依西美坦（EXE）较OFS+他莫昔芬（TAM）可显著改善患者的DFS，中位随访9年，OFS+EXE和OFS+TAM对比TAM单药，8年的DFS的绝对获益分别为7%和4.2%（图1）；亚组分析中发现对于既往化疗和<35岁的年轻患者，OFS+EXE相较于TAM能够显著减少复发风险，分别减少32%和48%[3]。作为迄今为止在探讨绝经前HR+乳腺癌患者当中进行OFS治疗是否可以改善预后的样本量最大的Ⅲ期临床试验，随着不断的随访，SOFT/TEXT研究以及TEXT和SOFT的联合分析奠定了OFS在绝经前HR+早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的地位。
图1. SOFT/TEXT联合分析8年DFS结果
2020年4月20日发表于《J Clin Oncol》的一项研究，基于TEXT和SOFT研究数据，利用STEPP (subpopulation treatment effect pattern plot) 分析不同复发风险评分患者的无远处复发的绝对获益[4]。在4,891例患者当中，共观察到433例远处转移事件,总体8年DRFI为91.1%(95% CI:90.2%-92.0%)。该研究通过STEPP分析基于临床病理指标对患者的复发风险进行区分，从数据上量化不同复发风险分值患者的获益，进一步肯定了高复发风险和既往接受过化疗的患者应用OFS强化治疗的价值。对于中复发风险患者，应结合治疗预期与不良反应管理情况，评估是否能够获得长期临床获益，确定患者的强化内分泌治疗方案。
与化疗的联合强化治疗：POTENT研究
除了应用OFS强化内分泌治疗，有学者试图进行内分泌治疗与化疗联合的强化治疗策略。在2019年SABCS 大会上，来自日本京都大学医学院的Masakazu Toi教授报告了摘要号为GS1-09的POTENT研究（图2）[5]。
图2. POTENT研究设计
该研究纳入了中高危ER+/HER2-早期乳腺癌患者,结果显示与单独内分泌治疗相比,S-1联合治疗组显著改善了iDFS(81.5%vs86.9%,HR=0.63,95%CI:0.49-0.81,p=0.0003)。同时,S-1治疗也具有良好的耐受性和可控性。该研究为我们提供另外一种强化内分泌治疗的方向：联合低毒性的化疗药物，提升部分复发风险较高的患者长期DFS，以达到临床治愈。
从晚期迈向早期：
氟维司群（GEICAM/2006-10）/PALLAS
/PENELOPE-B/MonarchE
01
//GEICAM/2006-10研究
HR+乳腺癌复发风险持续存在，辅助内分泌治疗策略的优化也在不断的探索当中。氟维司群作为一种选择性ER下调剂，诸多临床试验已经证实可以显著改善HR+晚期乳腺癌患者的PFS及OS。但是氟维司群在绝经后HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的作用，目前尚无确切的证据。GEICAM/2006-10是首个评估氟维司群联合阿那曲唑在绝经后HR+早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗疗效的多中心、随机的III期临床试验（图3）[6]。
图3. GEICAM/2006-10 研究设计
研究结果显示阿那曲唑和阿那曲唑联合氟维司群治疗5年和7年DFS分别为90.8%vs86.9%和83.3%vs86.9%(HR=0.84,95%CI:0.58-1.22,p=0.352),没有证明氟维司群的加入可以显著改善DFS。虽然该试验呈现阴性的结果，但是能否就此说明对于绝经后HR+早期乳腺癌患者在芳香化酶抑制剂基础之上联合氟维司群以达到对雌激素通路的双重阻断的辅助内分泌治疗策略是不可行的呢？进一步分析GEICAM/2006-10的研究结果：
1）该研究计划入组2,852例患者,由于FACT研究得到的阴性结果而使得GEICAM/2006-10研究被提前终止,实际只入组870例，统计学效能不足,不能以此得出确定性的结论；
2）阿那曲唑单药治疗组的DFS事件高于氟维司群联合治疗组(62例vs49例)，在样本量不足的情况下其实看到了氟维司群在数值上获益的趋势(HR=0.84, 95%CI:0.58-1.22,p=0.352)；
3）研究设计之初氟维司群的用量是250mg，低于当前500mg的推荐剂量，如果以500mg进行试验设计能否得到不同结果也是值得思考的问题之一。因此，阿那曲唑联合氟维司群在绝经后HR+、HER2-早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的疗效尚需进一步的考证。
02
//PALLAS
PALLAS 是一项辅助哌柏西利联合内分泌治疗的开放性III期临床研究（图4）[2]。
图4. PALLAS研究设计
2020年ESMO报告了其二次中期分析，中位随访时间23.7个月，共观察到313个事件，占总体预计事件的67%，研究初步发现，试验组和对照组的3年iDFS、DRFS率没有差异。亚组分析中，包括临床高危亚组在内，均未观察到哌柏西利联合治疗的显著获益人群。安全性方面，哌柏西利联合治疗最常见的不良反应包括血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少发生率为61.3%，其他常见不良反应为疲劳、上呼吸道感染及消化道反应。截止二次中期分析，联合治疗组中42.2%的患者提前停用哌柏西利 ，其中64.2%是因为药物副作用而停药。32.3%的患者完成了2年的治疗期，超过25.5%的患者仍在2年治疗期中。
03
//PENELOPE-B
PENELOPE-B 是一项针对新辅助化疗后HR+/HER2-乳腺癌哌柏西利联合内分泌治疗的III期研究（图5）[7]。
图5. PENELOPE-B研究设计
本次SABCS大会报告本研究中位随访已达43个月，共观察到255个iDFS 事件，3年预期中位iDFS分别为81.2% vs. 77.7%（HR=0.93,p=0.525），未达到统计学差异；次要研究终点OS两组间也无显著差异。目前的结果提示1年的哌柏西利联合内分泌治疗用于经新辅助化疗后高危乳腺癌患者的辅助治疗未改善iDFS。安全性方面，哌柏西利联合内分泌治疗发生3/4级不良反应为79.6%对比对照组为20.1%，血液学3/4级不良反应为73.1% 对比1.3%，两者存在显著的统计学差异。
04
//MonarchE
MonarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床试验，旨在评价Abemaciclib联合内分泌辅助治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌2年的疗效和安全性（图6 ）[1]。
图6. MonarchE研究设计
与2020年ESMO大会第二次中期分析相比，本次SABCS大会报告了该研究中位随访增加了3.6个月，达到19.1个月；ITT人群中共观察到iDFS事件395例(终点效能为达到290例iDFS事件)。相较于单独辅助内分泌治疗组,降低了28.7％的复发风险(HR=0.713,95%CI:0.583-0.871,p=0.0009),2年绝对获益率为3.0%(Abemaciclib组为92.3%,对照组为89.3%)。1473例(25.5%)患者完成了2年的治疗，3281例(58.2%)患者尚处于2年治疗期。研究的关键次要终点中增加了Ki-67高表达(≥20%)人群的iDFS,4425例(78.5%)进行了原发灶Ki-67检测,Ki-67≥20%共有2498例，在ITT人群Ki-67≥20%患者中，Abemaciclib组较单独内分泌治疗组iDFS风险显著降低30.9%（HR=0.691, 95%CI: 0.519-0.920, p=0.0111）,2年iDFS率分别为91.6%和87.1%,Abemaciclib组绝对获益为4.5%。ITT人群共观察到DRFS事件324例，Abemaciclib组131例，单独内分泌组193例，Abemaciclib组远处转移风险降低31.3%（HR=0.687,95%CI:0.551-0.858,p=0.0009）,肝脏和骨转移的发生率大幅降低,2年DRFS率分别为93.8%和90.8%,Abemaciclib组绝对获益3.0%。安全性方面，Abemaciclib组最常见不良事件为腹泻（82.2%）、中性粒细胞减少（45.2%）和疲劳（39.2%），单纯内分泌组为关节痛（31.3%）、潮红（21.8%）和疲劳（15.5%）。Abemaciclib组因不良反应发生提前停药比率为17.2%。对比二次中期分析，没有观察到新的安全性事件。
MonarchE研究阳性结果解析
//研究解析1：严格高危，准确锁定优势获益人群
MonarchE入组患者均为高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者患者，并根据高危因素将ITT人群进一步分为2个队列。PALLAS 高危患者仅占58.7%,ALN转移2-3枚患者仅为37%。整体来看，MonarchE 研究对于高危患者的纳入标准更加严格。MonarchE研究增加了Ki-67高表达（≥20%）人群的iDFS。Ki-67≥20%患者中,Abemaciclib组iDFS风险显著降低30.9%,绝对获益为4.5%,Ki-67高表达人群显示了更为显著的获益。PENELOPE-B 根据CPS-EG评分筛选出新辅助化疗后具有高危复发风险患者,给予1年Palbociclib治疗，未得到阳性结果,但从MonarchE的获益人群可以看出,严格的高危人群入组标准及更细化的复发风险评估,对取得阳性结果,更准确的锁定了优势获益人群起到了至关重要的作用。同时也提示,对于具有高危复发因素患者,强化内分泌辅助治疗,对改善预后及生存有积极作用。
//研究解析2：连续用药治疗模式和患者长期管理
虽然哌柏西利在晚期乳腺癌的治疗已经获得了一定的研究成果，但PALLAS研究及PENELOPE-B研究结果均未得到阳性结果。在治疗模式方面,MonarchE研究采用连续用药模式（150mg,bid,）2年,PALLAS研究及PENELOPE-B研究哌柏西利给药模式为21天、停7天,PALLAS研究治疗时长2年，PENELOPE-B研究为1年。连续用药治疗模式一方面能够维持更为平稳的血药浓度水平，有助于药物持续发挥抗肿瘤作用；另一方面便利的用药方式可能对的患者长期管理产生积极影响。PALLAS和PENELOPE-B研究随访仍然正在进行,长期管理数据报告也许能给出“用药模式对患者管理产生何种影响”这一问题的答案。
//研究解析3：药物长期耐受性更佳，停药比例更低
Abemaciclib最常见不良事件为腹泻，哌柏西利最常见的不良反应为3/4级中性粒细胞减少。MonarchE研究的试验组中,因不良反应提前停用Abemaciclib的患者为17.2%,PALLAS研究中哌柏西利的比例为27.1%,PENELOPE-B中的比例为5.2%。MonarchE研究中随着时间的推移,腹泻频率和严重程度显著降低，很少有患者因腹泻而停药(4.8%)；而在PALLAS研究中,治疗6个月时出现至少一次的哌柏西利减量比率为42.2%（100mg）和17.3%（75mg）。PENELOPE-B中因不良反应（5.2%）以及总停药率（19.5%）均低于PALLAS研究,但1年哌柏西利的联合治疗方案仍未获得阳性结果。因而,强化治疗方案的药物选择不仅需要考虑不良反应发生类型和减量/停药比例,是否能够耐受长时间药物治疗也是值得重点关注的决策依据。
NATALEE 值得期待
NATALEE是一项III期、多中心、随机、开放标签试验，纳入约4000例中高危HR+/HER2-早期乳腺癌女性和男性患者，予以Ribociclib联合非甾体芳香化酶抑制剂±戈舍瑞林对比非甾体芳香化酶抑制剂±戈舍瑞林进行治疗，旨在评价在Ribociclib联合ET作为辅助治疗的疗效和安全性，主要研究终点为iDFS，次要研究终点包括无复发生存、无远处生存、总生存、患者报告的结局、药代动力学、安全性和耐受性。2019年在ASCO上报道了该研究设计（图7）[8]。
图7. NATALEE研究设计
该研究设计虽然与PALLAS研究类似，选择了II-III期的乳腺癌患者，但在该研究中强调了II期患者亦存在淋巴结，肿瘤大小，组织学分级或Ki-67等高危因素。同时，Ribociclib治疗时间为3年，ET方案为非甾体芳香化酶抑制剂±戈舍瑞林，均相较于PALLAS的哌柏西利治疗时间2年联合芳香化酶抑制剂或他莫昔芬±LHRH激动剂的强度更高。因此，NATALEE能获得怎样的iDFS结果，Ribociclib联合内分泌治疗方案是否能够显著优于以非甾体芳香化酶抑制剂为基础（±戈舍瑞林）的内分泌治疗方案，这都是非常值得我们期待的。
结语
表1. 不同HR+/HER2-辅助内分泌治疗方案的对比
图8. 不同HR+/HER2-辅助内分泌治疗方案长期随访的DFS/iDFS*
*：本文所解读的研究是针对不同患者类型的不同治疗方案，因此无法直接比较研究的结果，仅供参考
结合本文所解读的在早期HR+/HER2-乳腺癌的研究结果（表1,图8）,我们可以明确看到来自于SOFT&TEXT研究结果，提示了淋巴结转移数量、肿瘤大小和组织学分级,Ki-67等临床病理特征能够帮助判断患者的复发风险,采用“升阶梯模式”强化OFS联合TAM或者AI进行治疗,可以改善绝经前中高危早期乳腺癌患者的DFS预后结果。POTENT研究提示了对于中高危的患者,也可以采用强化S-1口服化疗与内分泌联合治疗,改善这类患者的iDFS预后。时至今日,MonarchE研究所带来的Abemaciclib靶向联合内分泌辅助治疗,显著降低了iDFS风险和DRFS风险，并在Ki-67高表达（≥20%）患者中显示了更高的iDFS绝对获益,具有可管控的安全性。与此同时,PALLAS和PENELOP-B的研究数据,从另一个角度提示了强化治疗不仅需要明确高危人群,长期可管控的不良反应以及良好的药物耐受性同样至关重要。因此,以临床治愈为目标,针对患者不同的复发风险,应考虑不同强度的治疗方案,并对潜在的不良反应进行预防和管理；而在高复发风险患者的治疗选择上,需要更准确地锁定强化辅助治疗优势人群。
参考文献
1. O’Shaughnessy J, et al. 2020 SABCS. GS1-01.
2. Mayer E, et al. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4):S1142-S1215.10.1016/annonc/annonc325
3. Francis PA, et al. New England Journal of Medicine, 2018, 379(2): 122-137.
4. Pagani O, et al. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(12): 1293-1303.
5. Toi M, et al. 2019 SABCS. GS1-09.
6. Ruíz-Borrego M, et al. Breast cancer research and treatment, 2019, 177(1): 115-125.
7. Loibl S, et al. 2020 SABCS. GS1-02.
8. Slamon DJ, et al. Journal of Clinical Oncology 2019 37:15_suppl, TPS597-TPS597
解读专家
罗婷 教授
四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/肿瘤科
副教授、医学博士、博士后、硕士生导师
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委，青委会副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主任委员
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
汤琦 教授
云南省肿瘤医院乳腺二科
医学博士，副主任医师
云南省高层次卫生计生人才后备人才
意大利锡耶纳大学医院整形外科访问学者
哈瓦那大学留学
《中华乳腺病杂志（电子版）》青委委员
云南省预防医学会乳腺癌专委会秘书、委员
云南省医师协会乳腺癌专委会秘书、委员
云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺学组委员
云南省抗癌协会乳腺癌专委会委员
获云南省科技进步奖一等奖及三等奖；昆明医科大学“伍达观奖教金”；CBCS“汇精英、汇精彩”乳腺肿瘤精英赛中国南区“最佳辩手”等奖项
刘永智 教授
华润辽健集团本钢总医院乳腺外科
副主任医师、副主任
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员
北京癌症防治学会乳腺专业青年委员会委员
辽宁省乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专委会委员
辽宁生科会乳腺微创专业委员会委员
辽宁省肿瘤微无创治疗与组织重建学会委员
辽宁省诚信服务杯先进个人
本溪市诚信服务杯先进个人
2016年度本溪市最美医务工作者
汝心飞YOUNG