小细胞肺癌用这个药化疗时要当心副反应，可导致严重血细胞降低

王先生是个晚期小细胞肺癌病人，一周前，二线应用伊立替康+洛铂方案化疗第1周期。应用伊立替康第 6天后出现腹泻，反复排水样便，数分钟一次，整个人都要虚脱了。更严重的是，血常规提示白细胞0.7×10^9/L，中性粒细胞0.04×10^9/L。患者出现发热，最高体温38.6℃。后紧急收住院治疗。

之所以出现这么严重的不良反应，主要在于化疗药伊立替康。

伊立替康也叫开普拓，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够引起DNA双链断裂。它对大多数的癌症都具有有效的抗癌活性，它是最普遍的化疗处方药物之一，尤其是治疗晚期结直肠癌、小细胞肺癌的重要药物，也用于胃癌、食管癌、卵巢癌等其它肿瘤的治疗。伊立替康的不良反应较为特殊，腹泻和中性粒细胞减少均可能为致死性不良反应，急性胆碱能综合征也是伊立替康较为特殊的不良反应。有20%患者采用以伊利替康为基础的联合化疗方案，能导致严重的3-4级中性粒细胞减少及腹泻，毒性反应是少数患者不能耐受此药治疗的关键。

同样的药物，为何有些人会有显著不良反应？与基因有关！

CPT-11是一无活性的前药, 需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G，后者通过尿液、胆汁排出。研究发现UGT1A1的表达是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍。

UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。

在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。如果UGT1A1*28 [TA]6/[TA]6为野生型，活性最强，发生不良反应几率最低，UGT1A1*28 [TA]6/[TA]7为杂合子突变型，活性降低；而UGT1A1*28 [TA]7/[TA]7为纯合子突变型，活性最低，发生不良反应几率最高。虽然中国人UGT1A1野生型携带率高于白种人，但是我们仍不能忽视伊立替康的不良反应。

美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生嗜中性白血球减少症，并且叮嘱临床医师慎重考虑给药剂量。

除了 UGT1A1*28基因之外，UGT1A1*6基因多态性同样与CPT-11 不良反应有关，UGT1A1*6仅在亚洲国家分布，UGT1A1*6基因包括GG型（野生型）、GA型（杂合型）和AA型（突变型），GG型发生不良反应的几率最低，用药时可以使用常规剂量，GA型其次，用药时使用常规剂量，但要注意观察，而AA型最高，用药时需要减少剂量。

从以上案例及分析提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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