替雷利珠单抗双重疗法对铂类耐药上皮性卵巢癌具有早期疗效和安全性
卵巢癌是一种常见的女性生殖器官癌症，存在多种类型，其中上皮性卵巢癌是发病率和死亡率较高的一种。由于上皮性卵巢癌早期没有典型症状，很难及时发现和治疗，多数患者确诊时已发生转移，这也是该病死亡率较高的原因。今天小编给大家介绍一种治疗该病的联合疗法，希望将来该疗法对患者有所帮助。
研究详情
试验发现：2021年AACR虚拟年会第一周期间提出的队列E的试验结果显示，在1b期试验（NCT03666143）中，替雷利珠单抗（tislelizumab，BGB-A317）联合司曲替尼（sitravatinib）治疗复发性铂耐药上皮性卵巢癌患者表现出早期抗肿瘤活性，具有可控制的安全性，并且对PD-1/PD-L1抑制剂不敏感。
缓解率：双重疗法试验的客观缓解率（ORR）为26%（95%CI，15.3%-40.3%），均为部分缓解率（n=14）。51%的患者病情稳定（n=27），17%的患者病情进展（n=9）。中位缓解持续时间为4.7个月（95%CI，2.83–不可评估），疾病控制率为77%（95%CI，63.8%-87.7%）。
根据研究者的评估，中位随访时间为6.9个月时，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月（95%CI，4.0-22.8）；中位随访时间为7.5个月时，中位总生存期（OS）为12.9个月（95%CI，6.2-17.0）。
“在抗PD-1/PD-L1抗体的复发性铂耐药卵巢癌患者中，替雷利珠单抗与司曲替尼联合疗法通常耐受性良好，安全性和耐受性可控。”澳大利亚布里斯班Icon癌症中心的首席研究作者Jeffrey C.Goh在对数据的介绍中说。“这项1b期试验的结果支持替雷利珠单抗联合司曲替尼作为铂耐药卵巢癌患者的潜在治疗选择，并需要进一步研究。”
Goh表示，卵巢癌患者的一线护理标准是铂类化疗联用或不联用贝伐珠单抗（bevacizumab，Avastin）。然而，病情复发较为频繁，几乎所有的患者将对铂为基础的治疗产生难治性或耐药性。
一些早期1/2期试验的结果表明，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗重度卵巢癌患者的疗效有限。Goh表示，这些患者的ORR估计值在10%到15%之间。
替雷利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，旨在减少巨噬细胞Fcγ受体的结合，消除抗体依赖性吞噬作用，从而免疫细胞不会对正常淋巴细胞进行攻击。
司曲替尼是一种口服光谱选择性TKI，旨在靶向VEGFR/KIT中的TAM和分裂家族受体激酶。抑制这些受体有助于减少髓源性抑制细胞和调节性T细胞的数量，增加M1/M2极化巨噬细胞的比率，可以克服免疫抑制的肿瘤微环境，增强抗肿瘤反应。
在1b期试验中，研究人员假设PD-1抑制剂和TKI联合免疫调节和抗肿瘤成分可增强抗肿瘤活性。
该项多组试验已对几种实体瘤适应症进行研究。该试验的A组和B组分别检测了双重疗法对复发性或难治性或未受PD-1/PD-L1抑制的非鳞状细胞性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。C组将包括对PD-1/PD-L1抑制有复发/难治性的肾细胞癌（RCC）患者，而D组将包括既往无系统治疗的转移性或晚期RCC的中国患者。
此外，F组正在研究PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。G组包括对PD-1/PD-L1药物复发性或难治性的不可切除性或转移性黑色素瘤患者；H组包括患有初治PD-L1阳性转移疾病的非鳞状非小细胞肺癌患者；I组包括患有初治PD-L1阳性转移疾病的鳞状非小细胞肺癌患者。
在会议上，Goh分享了关于E组中使用该联合疗法的试验数据，该组患者由复发性铂类耐药卵巢癌患者组成，这些患者对PD-1/PD-L1抑制剂无效。
试验对象：要入选试验，患者须年满18岁，有组织学或细胞学证实的晚期或转移性不可切除性的实体瘤，ECOG体力状况为0或1，器官功能良好。特别是对于E组，患者不能患有铂类难治性疾病，也不能之前接触过PD-1/PD-L1药物。
试验方案：受试者接受静脉注射替雷利珠单抗，剂量为每3周200 mg，加上口服司曲替尼，剂量为120 mg，每日一次。治疗一直持续到疾病进展、不能耐受的毒性、死亡、患者撤回同意书或试验终止。
主要终点是安全性和耐受性，而抗肿瘤活性是次要终点。其他探索性目标包括药代动力学和免疫原性、潜在药效生物标志物和PD-L1表达的回顾性分析。
截至2020年10月13日，共有60名患者被纳入到E组，其中有13名仍在双重疗法组。该患者人群的中位随访时间为6.0个月（范围0.2-23.4）。
中位年龄为64岁（范围26-80岁），大多数患者（80%）为白人，57%的患者的ECOG体力状况为1。73%的患者原发肿瘤位于卵巢，12%的患者原发肿瘤位于输卵管，8%的患者原发肿瘤位于腹膜，7%的患者原发肿瘤位于其他部位。大多数（95%）患者有浆液性组织学，其余患者有粘液性（2%）、子宫内膜样（2%）或透明细胞（2%）疾病。
此外，患者接受先前方案的中位次数为4（范围1-11）。既往系统治疗类型为转移性（83%），辅助性（67%），新辅助性（35%），局部晚期（18%），转移性和局部晚期（10%）。35%的患者曾接受过贝伐珠单抗治疗。
关于基线检查时的PD-L1表达，33%的患者肿瘤细胞表达为1%以上，48%的患者表达低于1%，19%的患者信息不明确。43%的患者PD-L1免疫细胞表达为10%以上，38%的患者PD-L1免疫细胞表达低于10%；19%的患者信息不明确。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%以上（高PD-L1）的患者中，中位PFS为4.1个月，而在肿瘤细胞表达低于1%（低PD-L1）的患者中，中位PFS为4.2个月。高PD-L1组和低PD-L1组的中位OS分别为14.6个月和11.8个月。Goh说：“两组之间没有观察到明显的差异，但数量相当少，随访尚不成熟。”
在免疫细胞PD-L1表达为1%以上（高PD-L1）和免疫细胞表达低于1%（低PD-L1）的患者中观察到类似的结果，中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。高PD-L1组的中位OS为14.6个月，低PD-L1组为6.9个月。
“由于每个亚组样本量小，PD-L1表达与临床疗效之间的关联并不清晰，”Goh指出。“然而，PD-L1免疫细胞表达超过10%的患者的OS有延长的趋势。有必要进一步研究，查清这一群体的状况。”
此外，药效生物标志物VEGF趋化因子血清IP-10在治疗后升高。Goh解释说，治疗后，在第1周期的2天和第3天观察到VEGF增加，证实了司曲替尼的抗血管生成特性。IP-10参与将免疫细胞运输到炎症部位并介导肿瘤消退，在接受doublet治疗后发现IP-10增加。
97%的患者使用替雷利珠单抗和司曲替尼至少出现1次治疗相关不良反应（TEAE），68%的患者出现严重程度为3级以上的不良反应。70%的患者有严重的不良反应。
安全性：此外，Goh表示，4例患者发生不良反应导致死亡，其中包括2例呼吸困难、呼吸衰竭和恶性胃肠道梗阻。然而，这些不良反应均未被确定与试验治疗有关。
15%的患者发生不良反应导致停止使用替雷利珠单抗，其中12%的患者与药物有关，23%的患者出现毒性导致停药，其中20%的患者与治疗有关。
替雷利珠单抗治疗的中位持续时间为18周（范围3-103），而司曲替尼治疗的中位持续时间为15周（范围3-103）。替雷利珠单抗和司曲替尼的中位剂量强度分别为94%和69%。43%的患者的替雷利珠单抗剂量延迟，2%的患者需要中断剂量。83%的患者需要停止使用司曲替尼，50%的患者需要减少剂量。
最常见的不良反应是腹泻（67%），其次是恶心（57%），疲劳（48%）和高血压（40%）。最常出现的3级以上级别的不良反应是高血压和腹痛，这些毒性的发生率分别为18%和12%。
参考文献：
https://www.targetedonc.com/view/tislelizumab-doublet-demonstrate-early-efficacy-and-safety-in-platinum-resistant-epithelial-ovarian-cancer