编译：如风，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
在生命的前三年，人类肠道内的微生物生态系统经历了一个不同于我们生命中其他任何时期所经历的过程。这个时间段被认为是一个非常重要的发育窗口，与成人肠道相比，在这段时间内，肠道微生物群的恢复力要小得多，对外界和环境因素的反应要快得多。尽管高级生物信息学和临床相关性研究已成为人类微生物组研究的广泛重点，并且对了解生命早期肠道微生物群的发育起着举足轻重的作用，但基础的微生物生长生理学却很少受到人们关注。因此，在这篇综述中，我们将从微生物生理学和生态学的角度分析影响婴儿肠道菌群不同时期发育的因素。这些因素包括播种肠道环境的微生物来源，影响微生物生长的物理化学(非生物)条件，以及肠道微生物所需营养物质的可获得性。
原名：Settlers of our inner surface - Factors shaping the gut microbiota from birth to toddlerhood
译名：我们身体内表面的定居者-从出生到幼儿期影响肠道菌群的因素
期刊：FEMS Microbiology Reviews
IF：13.92
发表时间：2021.1.11
通讯作者：TineRask Licht
作者单位：丹麦技术大学国家食品研究所
成人的微生物群存在各种各样的生物体，包括细菌、真菌、古细菌、原生生物和病毒，其中，细菌的数量远远超过了其他类群，所以我们这篇综述重点关注菌群。由于对肠道微生物的大多数观察都是基于粪便样本，所以我们用“肠道”来指代基于粪便的观察。婴儿肠道微生物群的发育经历了翻天覆地的变化：出生后不久，肠道内的活微生物数量有限，只有少数几种，而在婴儿后期，每克细菌数量可达1012个，细菌种类可达150-200个。在本综述中，我们将关注肠道的外部和环境因素，这些因素影响微生物暴露和生长生理发育，从而塑造微生物生态系统和细菌建立的时间演替，我们认为这是理解肠道细菌在宿主健康中发挥作用的基础。早期生命的肠道微生物群由垂直或水平获得的微生物组成。对捕获的不同起源、近亲繁殖且共住长达11代（同一房间，并非同一笼子）的野生小鼠进行研究，表明肠道细菌的传播主要是垂直的(在小鼠起源时跨越世代)，而在较小程度上是水平的(在小鼠起源时跨越多代)。垂直传播的细菌通常是严格厌氧的梭状芽孢杆菌和拟杆菌，而水平传播的细菌通常是兼性厌氧杆菌。因此，细菌的分类和表型特征可能会影响其传播模式，母亲/父母的微生物群是阴道出生后代最显著的细菌传播来源；并且，由婴儿自身口腔微生物群传播的细菌，特别是在新生儿时期，已被发现是婴儿肠道细菌的重要来源。近期的一些论文明确指出，微生物向婴儿肠道的垂直传播是广泛发生的。婴儿肠道微生物的来源包括产妇阴道、口腔、肠道、皮肤和母乳中的微生物群落，数据表明，这些共同促成了婴儿肠道中大多数物种的形成。母体肠道和母乳是有影响力的菌群来源，而来自母亲口腔、阴道和皮肤微生物群的菌群来源似乎主要在新生儿期更显著。在这方面，新生儿肠道微生物群的异质性似乎与母亲阴道、口腔或皮肤微生物群的初始个体模式的相似性有关，这可能归因于来自这些来源的微生物的短暂定植过程。阴道菌群：阴道微生物群在怀孕过程中是非常稳定的，并已被分为五种不同的群落类型，以乳酸杆菌Lactobacillus crispatus (类型I)、L.gasseri (类型II)、L.iners (类型III)或L.jensenii (类型V)为主，或以普氏菌属Prevotella、Sneathia、Gardenella、Atopobium和Megasphaera spp混合菌属(类型 IV)为主。来自母亲皮肤和口腔的微生物：人类皮肤主要寄生着葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌，乳晕/乳头皮肤常被链球菌寄生。新生儿期母亲皮肤和婴儿肠道共享的物种包括链球菌、表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌。此外，在婴儿出生后的前4个月里，在其肠道中也发现了母亲舌背的细菌种类，占比高达婴儿肠道微生物群的16%。我们认为，母亲的口腔和婴儿的肠道生态系统之间明显的物种共享可能是婴儿自己的口腔菌株进入肠道造成的。来自母亲的粪便微生物：成人的肠道菌群以梭菌和拟杆菌为主，肠杆菌和双歧杆菌所占比例较低。妊娠期间，微生物群发生了显著的变化，包括α多样性减少和肠杆菌、链球菌和双歧杆菌的相对增加。有趣的是，似乎只有来自母体的少数属水平菌群会传递给婴儿，而大多数局限于双歧杆菌、拟杆菌、埃希杆菌和链球菌。虽然只有少数来自母体的微生物被传递，但它们构成了婴儿肠道细菌总数的很大一部分。母乳中的微生物：人类母乳平均每毫升含有103个(101-105个)细菌。母乳喂养的婴儿每天要喝600-1200毫升的奶，这会导致婴儿每天接触多达107个细菌。母乳中的微生物主要来源于母亲的皮肤、婴儿的口腔和环境。母乳中普遍存在大量的细菌，包括与皮肤有关的细菌，如葡萄球菌、丙酸杆菌和棒状杆菌，口腔相关的链球菌、韦荣球菌、罗氏菌及孪生菌，还有可能来自环境中的细菌，如不动杆菌和假单胞菌。结合基于基因标记的扩增子测序、宏基因组分析和母婴菌株分离技术，证明了双歧杆菌主要通过母乳传播，这一结果令人信服。细菌通过母乳传播，尤其是乳酸菌和双歧杆菌，这是婴儿获得细菌并在胃肠道定植的重要机制。除了从上述母亲来源获得的微生物外，婴儿还接触到来自环境的各种其他微生物，包括兄弟姐妹、宠物、家里和医院的表面以及食物。因此，随着婴儿年龄增长，接触新微生物的机会也随之增加，然而，这种接触对肠道微生物群组成的影响随着儿童年龄的增长和肠道中可用生态位的占用而降低（图1）。来自兄弟姐妹、宠物和其他环境来源的微生物：兄弟姐妹的存在显然会影响婴儿肠道微生物群的组成，在婴儿期中后期和幼儿早期的影响最大，也就是6-18个月之间。随着哥哥姐姐数量的增加，幼童体内的微生物丰富度也随之增加。一些报告表明，家庭中的宠物也代表着婴儿肠道中微生物的一个来源，这是建立在家庭宠物和微生物多样性之间的相关性之上的，但也有证据表明，接触宠物的儿童体内的特定细菌种类有所增加，或者宠物是家庭中人与人之间传播微生物的“媒介”。饮食摄入的微生物：许多婴儿配方食品和膳食产品都添加了有益于肠道健康的乳酸菌(益生菌)，然而，通常这些菌株不会在婴儿肠道中建立，只能在反复摄入期间或之后不久的粪便中检测到。以上所有发生微生物播种的来源都有一个共同点，即为了让微生物在肠道中传播和建立，它们必须能够(i)在源头生存，(ii)在传播过程中生存，(iii)在肠道环境中生存。这意味着，尽管肠道环境主要是厌氧的，生长在那里的细菌必须能够在播种时暴露在氧气中存活下来，它们要么是兼性厌氧菌(肠杆菌属和乳酸菌属)，要么是能够在氧气下生存的厌氧菌(双歧杆菌属和拟杆菌属)，或者专性但形成孢子的厌氧菌(一些梭状芽孢杆菌属，如梭状芽孢杆菌科和毛螺旋菌科)。在播种(微生物进入肠道)发生后，肠道微生物群在生命早期的连续发展与这种环境中非生物条件的改变密切相关。氧气：在成人胃肠道中存在着几种不同的局部氧压(pO2)梯度。这些包括从近端到远端的一般性纵向下降，从肠黏膜下层到管腔有一个非常陡峭的径向梯度，而在远端肠道最明显，最后是沿着小肠隐窝-绒毛轴的逆血流梯度。作为径向pO2梯度的结果，在人体中，直肠粘膜活检中存在的纯厌氧菌和耐氧菌的比例比粪便样本低得多。经常有报道称，新生儿肠道的含氧量比生命后期更高，因此最初只支持兼性厌氧细菌种类的生长，如肠杆菌科的细菌，并非专性厌氧菌。虽然新生儿结肠内腔可能会迅速变得无氧，但局部氧压(pO2)的梯度差异可能存在，并影响肠道不同部位的肠道菌群组成。肠道内pH值和菌群传递时间：肠氧张力与pH、氧化还原电位等理化因素密切相关。pH值对存在于胃肠道不同部位的微生物种群差异的影响是无可辩驳的，然而，关于pH值的变化对婴儿肠道微生物种群的影响知之甚少。分娩时新生儿胃的pH值是中性的，但新生儿空腹胃pH值在2-6天大时迅速下降到平均4.6左右，在出生后7-15天下降到2.6，和成人水平类似。婴儿结肠微生物活性的体外模型表明，乳酸代谢受非生物因素的强烈调节，如pH值和保留时间。现有研究也表明了，传递时间对微生物组的多样性和组成以及微生物代谢有重要影响，虽然还有待调查，但我们推测婴儿肠道中也存在这种情况。抗生素治疗对婴儿肠道非生物条件的影响：我们从动物研究中知道，口服抗生素可导致细菌群落结构发生快速和深刻的变化，这是由抗生素的剂量和种类决定的。并且，抗生素引起的早期生活障碍与哮喘风险增加有关，对新陈代谢也有持久的影响。为了了解和预测抗生素治疗对婴儿肠道的影响，重要的不仅是要考虑特定抗生素对目标细菌和非目标细菌的影响，还也要考虑对宿主胃肠道细胞的直接影响和去除非目标细菌对非生物肠道环境的后果，这在很大程度上塑造了微生物群。肠道环境的特点是通过增殖和粪便排泄，使得细菌数量不断更替，并持续提供营养物质。就这些特性而言，肠道可与培养微生物的恒化器或连续流动培养相比较。在肠道微生物生态系统中，这意味着肠道内细菌营养物质的复杂性增加，这些营养物质来自于摄入的饮食以及粘膜的新陈代谢，将推动细菌群落多样性的增加。与此相一致的是，最近有研究表明，饮食多样性评分与婴儿粪便样本中的微生物多样性呈正相关。此外，在小鼠实验中已经证明，给定菌株的丰度可以通过改变该菌株独有的底物浓度来调节。饮食的复杂性、营养利用能力和细菌群落的形成之间的关系从对婴儿肠道微生物群发育的研究中变得非常清楚。母乳喂养：HMOs是人类母乳中含量第三丰富的固体成分，仅次于乳糖和脂肪，而乳糖和脂肪可以被婴儿的消化酶消化，从而在较小程度上到达肠道菌群，人体宿主无法消化这些HMO，因此肠道细菌可以大量吸收它们。HMOs具有高度选择性，并在母乳喂养的婴儿中构成了相当数量的细菌营养物，这一事实通过观察表明，停止母乳喂养对微生物群发育的影响比引入固体食物更大。婴儿和儿童食物中的细菌营养素：在许多国家，为了防止缺铁，建议在婴儿配方奶粉中增加铁含量或以滴剂形式给婴儿补充铁。铁的可用性很可能是婴儿肠道内特定细菌的生长限制因素，因此，补铁可能会对发育中的微生物产生影响。纵向观察研究已经确定了幼儿饮食和肠道微生物群之间的联系，随着婴幼儿开始摄入越来越多种类的食物，并且向“成人”食物过渡，蛋白质和纤维摄入量的增加与肠道微生物多样性和毛螺菌丰度的逐渐增加有关。因此，在从母乳喂养和婴儿食品过渡到其他类型的固体补充喂养期间，膳食多糖的组成可能会影响儿童微生物群的发育。宿主粘蛋白作为细菌的营养物质：肠道包含几个子系统，这一事实增加了肠道细菌遇到的营养环境的复杂性，为滞留在黏液层、肠腔、小肠和大肠内的细菌提供不同类型的生态位。肠道黏液由一层牢固的粘附层和一层松散的粘附层组成，粘附层靠近上皮细胞，通常不含很多细菌；粘附层被多种微生物广泛定植，而成人粘液层的微生物群与粪便样本不同。细菌交叉喂养：营养相互作用发生在婴儿肠道微生物群成员之间。一个被充分研究的例子是双歧杆菌属内的种间交叉喂养，其中不同的菌株可以显示出一种“利他的”和“自私的”类型的HMO代谢。总而言之，食用降解产物(膳食或粘蛋白衍生的单糖和双糖)和/或乳酸菌的代谢物(如乳酸、乙酸和1,2-丙二醇)和双歧杆菌可能使丙酸和丁酸的生产者在婴儿肠道中建立，并促进其成熟为一个多样化和稳定的成人样肠道微生物群落。现有研究已经确定，发展中的婴儿微生物群经历了个体内多样性(alpha多样性)的增加和个体间多样性(beta多样性)的减少。在新生婴儿的肠道中，微生物缺乏或非常稀少，来自环境的新微生物的播种将对微生物群组成产生重大影响，而随着群落密度和多样性的增加，竞争的影响将增加（图1）。本文还以类群为基础研究了新生儿肠道菌群的演替发展，研究细菌性状(表型)的演替也是可能的，这是一种在环境生态学中发展良好的方法。现有研究还发现，在发育中的肠道微生物群中，每个基因组的rRNA基因拷贝数出现了短暂的下降，同时在3到9个月期间，预测的运动得分和氧耐受性也随之下降，在同一时期，最适温度的增加和产孢量的增加，很可能反映了这些特征在婴儿发育不同时期的影响。婴儿出生后的前1000天通常被认为是塑造微生物群的机会之窗，而微生物群将塑造一个人的一生，因为这一时期对免疫系统的发育也非常重要，生命早期接触微生物在免疫系统发育中起着关键作用。因此，阐明控制微生物群组装的过程是很重要的。在这篇综述中，我们从微生物生理学和生态学的角度来描述微生物群的发展。随着细菌数量和多样性的增加，来自饮食和粘膜的营养位竞争将发挥越来越大的作用（图1），只要营养环境由母乳喂养主导，那么有效使用HMOs的细菌就会影响整个群落。此外，肠道环境的削弱因素（氧气利用率降低和pH值降低）不断增加，随后由于竞争而导致细菌营养物质的缺乏，因此选择了一个能够优化应对这一情况的群落，从而减少了β多样性。为了更好地理解和预测这种发展，并最终解决如何管理和优化它以改善健康，我们发现，将婴儿纵向研究与细菌生长生理学基础研究以及生态模型相结合是至关重要的。
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