高分综述 | Molecular Cancer：胃癌中的非编码RNA：对耐药性的影响（国人佳作）
编译：小北，编辑：十九、江舜尧。
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胃癌是第四大最常见的肿瘤也是世界范围内第三大肿瘤相关死亡的原因。胃癌晚期患者对阿霉素、铂类药物、5-氟尿嘧啶、长春新碱、紫杉醇等化疗药以及靶向药具有显著的效果，但是无论是原发性耐药还是获得性耐药最终导致治疗失败和预后差。胃癌耐药的分子机制已经发现，有趣的是，不同的非编码RNA（ncRNAs）例如microRNAs、lncRNAs以及circRNAs都参与胃癌的发展过程。多条证据表明ncRNAs在胃癌中对化疗试剂以及靶向治疗药物的耐药方面发挥重要的作用。在这篇综述中作者系统总结了ncRNAs在影响胃癌耐药性的作用及其分子机制，提出了将ncRNAs作为新的治疗靶向以及预测标志物的潜在临床价值。
论文ID
原名：Noncoding RNAs in gastric cancer: implications for drug resistance
译名：胃癌中的非编码RNA：对耐药性的影响法
期刊：Molecular Cancer
影响因子：10.679
发表时间：2020年3月19日
通讯作者：杨明
通讯作者单位：山东省第一医科大学
DOI：10.1186/s12943-020-01185-7
前言
胃癌是起始于胃粘膜上的恶性肿瘤，作为第四大最常见的肿瘤以及世界范围第三大肿瘤相关死亡的原因，2013年大约有984,000例胃癌患者其中841,000例发生死亡。由于在早期缺乏明显的特殊症状，大多数胃癌患者被诊断为晚期且预后较差。化疗与靶向治疗结合有效的延长了整体的存活率，提高了胃癌晚期患者的生活质量。最常用的化疗试剂有阿霉素（ADR）、铂类药物、5-氟尿嘧啶（5-FU）、长春新碱（VCR）、紫杉醇（PTX）。然而，胃癌细胞多药耐药（MDR）的发展可能导致差的预后成为临床肿瘤学的主要障碍。胃癌MDR复杂的分子机制包括凋亡信号通路的失活、细胞周期检测点控制的缺失、细胞增殖以及吞噬通量加快、DNA损伤修复能力的提高、上调MDR相关的蛋白使药物的吸收减少流出增多、癌症干细胞以及EMT信号通路的活化。然而MDR的具体机制尚未定论。
ncRNAs是不编码蛋白的RNA转录体，分为小的ncRNAs（sncRNAs，18-200nt）和长的非编码RNA（lncRNAs，＞200nt）。sncRNAs有划分为miRNAs，snRNAs，piRNAs以及snoRNAs。研究发现大多数ncRNAs几乎参与所有的细胞内功能，例如增殖、凋亡、EMT、吞噬和细胞周期控制。多样ncRNAs在肿瘤的发展中扮演促癌基因或者肿瘤抑制因子，可以作为肿瘤患者在某种治疗之后的诊断和预后指标。在胃癌中研究者确定了许多异常表达的ncRNAs能够促进肿瘤的发生发展、放疗耐药、化疗耐药以及靶向治疗敏感。有趣的是，一些miRNAs，lncRNAs和circTNAs在胃癌耐药性中发挥重要作用，特别是化疗。然而至今没有报道称lncRNAs和circRNAs参与胃癌靶向治疗的耐药。研究者已经发现在胃癌中去除miR-331-3p，lncRNA的HOTAIR能够调节靶向治疗抗原HER2的表达。同样，lncRNA H19在胃癌细胞中通过分离let-7c调节HER2的表达，这也提示了ncRNAs能够调节靶向治疗的敏感性。
在胃癌中免疫检测点抑制剂的免疫疗法已经出现，在胃癌中，免疫疗法已经确定的有用群体是已经获得三期治疗的病人。常见的应用免疫检测点封闭的抗原包括PD-1的单克隆抗体、PD-L1 IgG1的抗体以及CTLA-4的抗体。多个参数包括微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）缺失、高突变负荷以及肿瘤组织中CD8+T细胞密度的高渗透性能够预测固体瘤对免疫治疗的反应。据悉，在胃癌中尚未有报道miRNAs、lncRNAs以及circRNAs参与免疫检测点封闭的耐药。因此，研究者系统地针对ncRNAs如何强化或者削弱胃癌耐药性的具体机制做了论述，强调了ncRNAs在胃癌中可作为一个潜在的生物标记物和治疗的靶向。
主要内容
miRNAs与耐药
miRNAs是一组长度为19-24nt的sncRNAs，能够在翻译后通过绑定多个mRNA或者其他RNAs的3端UTR抑制基因的表达。多个miRNAs在胃癌中是失调的，在肿瘤的发生发展、转移以及药物和放疗耐药中发挥重要作用。在耐药的胃癌中发现了miRNA表达的显著变化，参与胃癌对阿霉素、铂类药物、5-氟尿嘧啶、长春新碱、紫杉醇以及其他药物耐药的miRNAs总结如下。
miRNAs与阿霉素耐药
作为一个细胞周期非特异性的抗肿瘤抗生素，ADR能够通过嵌入DNA抑制核酸的形成并且对肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性。在胃癌患者中，ADR通常与铂类药物、5-氟尿嘧啶、长春新碱、紫杉醇以及丝裂霉素联合应用。
许多基因和miRNAs在胃癌ADR耐药的发展中发挥作用。一些促癌的miRNAs能够促进胃癌ADR耐药（表1），例如miR-27a在胃癌细胞中通过抑制MDR1/P-gp的表达赋予ADR耐药；miR-135-5p的外源表达能够通过抑制AP-2α提高BCL-2的表达促进胃癌ADR的凋亡耐药性。人类疱疹病毒miRBART20-5p能够通过抑制BCL-2家族中的BAD表达提高ADR的耐药性。MiR-19a/b在SGC7901/ADR耐药的胃癌中高表达，也有报道称miR-19a/b通过靶向抑制PTEN的表达促进ADR耐药。同时，miR-19a/b能够通过促进P-gp的表达、抑制ADR引起的凋亡促进ADR的流出。MiR-501是另一个SGC7901/ADR细胞中上调的miRNA，其通过抑制BLID的表达赋予胃癌ADR耐药；有发现在SGC7901/ADR细胞的外泌体中该miRNA表达水平较高，外泌体转运miR-501能够通过下调BLID的表达、使AKT和caspase-9/-3的磷酸化失活促进肿瘤的发生发展以及ADR的耐药。MiR-20a通过抑制EGR2的表达提高胃癌对ADR的耐药。miR-21-5p通过沉默PTEN和TIMP3提高胃癌细胞的ADR耐药性。也有报道miR-633通过抑制FADD的表达提高ADR的耐药。此外，miRNAs的表观调控可作为影响胃癌发生发展的重要信号通路。HDAC家族在胃癌的表观遗传调控中发挥重要作用，已经发现miR-520h能够负调控HDAC1，促进胃癌ADR的耐药。
相反，在胃癌ADR耐药中有许多miRNAs发挥抑制作用（表1）。例如miR-129-5p在胃癌SGC7901/ADR细胞中通过沉默ABCB1，ABCC5 以及ABCG1的表达削弱ADR的耐药性。同样miR-508-5p的异常表达能够通过抑制ABCB1和ZNRD1的表达反转ADR耐药以及细胞内化疗药物的浓度。此外，miR-103/107能够抑制P-gp的功能/表达，提高SGC7901/ADR细胞中ADR的敏感性。cav-1作为调节P-gp脂筏中的重要一员，被视为是miR-103/107的直接靶基因。miR-27b、miR-140以及miR-107被证实通过调节ABC转运体家族成员的表达和功能参与胃癌ADR耐药。除了ABC转运体，BCL-2家族中的成员也参与包括胃癌的肿瘤耐药。miR-15b、miR-16、miR-181b以及miR-497等抑制因子通过沉默BCL-2的表达促进ADR引起的胃癌细胞的凋亡。miR-200bc/429簇被发现通过抑制BCL-2和XIAP的表达作为ADR耐药胃癌细胞的抑制剂。在胃癌细胞中miR-34的恢复能够通过负调控Bcl-2、Notch、HMGA2的表达抑制生长促进凋亡。异常表达的miR-200c能够通过抑制BCL-2和Bax的表达使SGC7901/DDP细胞对ADR、顺氯氨铂以及5-FU敏感。此外miR-185、miR-126、miR-218以及miR-494在ADR耐药的胃癌细胞中表达水平显著降低，并且能够分别沉默ARC、EZH2、SMO以及PDE4D减弱ADR的敏感性。
MiRNAs与铂类药物耐药性
铂类药物是一类细胞周期非特异性的药物，主要与DNA形成铂类——DNA内收从而导致肿瘤细胞坏死或者凋亡。由于其抗肿瘤的特异性以及广泛性，铂类药物被广泛的应用于临床。基于铂类药物的化疗是胃癌患者的标准疗法，铂类药物共有三代，第一代顺氯氨铂，第二代卡铂，第三代奥沙利铂和恩洛铂。许多miRNAs参与胃癌中铂类药物的耐药（表2）。一些促癌的miRNAs能够促进胃癌细胞对铂类药物的耐药，例如miR-20a、miR-106a、miR-21、miR-25 、miR-141、miR-223、miR-421、miR-99a、miR-491 以及miR-27a。例如miR-20a通过沉默EGR2和CYLD赋予胃癌对DDP的耐药。miR-106a的外源表达通过抑制PTEN/Akt信号通路以及RUNX3提高胃癌细胞对DDP的耐药性。同样miR-21也发现通过沉默PTEN/Akt信号通路促进DDP的耐药，当利用PI3K的抑制剂抑制Akt的信号通路引起相反的作用。MiR-25、miR-141以及miR-223能够显著上调SGC-7901/DDP耐药胃癌细胞的表达，通过分别抑制FOXO3a、KEAP1、FBXW7的表达水平提高DDP耐药。MiR-99a和miR-491 在SGC-7901/DDP和BGC-823/DDP耐药的胃癌细胞中过表达，能够直接负调控它们的靶基因CAPNS1促进DDP耐药。MiR-421在胃癌晚期患者中高表达的miRNA，能够通过抑制E-cadherin和caspase-3的表达促进胃癌的转移和DDP耐药。此外，促癌的miR-135b-5p、miR-135b、miR-17-5p、miR-193a-3p、miR-4295以及miR-3174分别通过沉默KLF4、MST1、p21、SRSF2、LRIG1以及ARHGAP10赋予胃癌细胞耐药性。对于奥沙利铂耐药，已经发现miR-27a能够通过诱导MDR1/P-gp、LRP以及BCL-2的表达提高MDR的特性。同样，miR-135a能够负调控E2F1和DAPK2的表达，在胃癌中赋予奥沙利铂耐药性。
相反，作为肿瘤抑制因子的miRNAs在胃癌中能够逆转铂类药物的耐药。例如，已经发现miR-27b、miR-508-5p、miR-129-5p以及miR-129通过影响ABC转运体家族成员的表达逆转DDP耐药。同样，miR-107通过抑制P-gp、cyclin D1、c-myc的表达增强胃癌细胞对奥沙利铂的敏感性。通过抑制BCL-2的表达已经发现一些转录抑制因子miRNAs，包括miR-15b、miR-16、miR-181b、miR-497、miR-200bc/429簇、miR-34以及miR-449a提高胃癌细胞对DDP的敏感性。IGF1R/IRS1信号通路的活化同样证实能够促进包括胃癌在内的多个肿瘤的耐药性。miR-1271、miR-143以及miR-503等miRNAs也证实参与IGF1R/IRS1信号通路调节的DDP耐药。近期越来越多的证据表明miRNAs通过靶向自噬相关的基因参与MDR调控。例如在胃癌中，miR-23b-3p的外源表达通过调节ATG12以及HMGB2的表达逆转DDP耐药。同样地，miR-181a、miR-30以及miR-148a-3p分别通过抑制ATG5、LC3-II、RAB12以及mTOR1的表达提高胃癌细胞对DDP的敏感性。此外外源表达的miR-200c能够通过抑制E-cadherin、RhoE以及ZEB2的表达提高SGC7901/DDP耐药胃癌细胞对DDP的敏感性。miR-101通过调节ANXA2以及VEGF-C的表达逆转胃癌细胞对DDP的敏感性。过表达的miR-218通过靶向mTOR和SMO提高DDP和奥沙利铂的敏感性。此外，外源表达的肿瘤抑制因子miR-185、miR-34a、miR-26a、miR-149以及miR-524-5p能够分别靶向ARC、MET、NRAS、E2F2、FoxM1以及SOX9提高胃癌细胞对DDP的敏感性。同样miR-362-5p、miR-198、miR-574-3p、miR-876-3p、miR-874以及 let-7b分别通过抑制SUZ12、FGFR1、ZEB1、TMED3、ATG16 L1以及AURKB逆转胃癌细胞对DDP的耐药性。此外通过靶向ERCC，外源表达的miR-122、miR-138-5p以及miR-192-5p也能逆转胃癌对DDP的耐药。
MiRNAs和5-FU耐药
5-FU在临床中最常见于胃癌的治疗。5-FU通过抑制TS破坏DNA复制，从而导致凋亡和细胞周期停滞。有报道多个促癌或者肿瘤抑制的miRNAs参与5-FU耐药（表3）。
一些促癌的miRNAs能够促进5-FU耐药，例如miR-BART20-5p、miR-193a-3p、miR-147以及miR-17。据发现，EB病毒的miRNA miR-BART20-5p能够通过抑制BAD的表达显著提高AGS1胃癌细胞对5-FU的耐药。同样miR-193-3p和miR-147能够直接抑制靶基因PTEN促进胃癌细胞对5-FU的耐药。促癌的miR-17能够通过沉默DEDD减低胃癌细胞对5-FU的敏感性。
反之，一些肿瘤抑制因子miRNAs能够逆转胃癌细胞对5-FU的耐药性。越来越多的证据表明MDR相关的ABC转运体的高表达能够赋予5-FU的耐药性。例如，肿瘤抑制因子miR-27b、miR-508-5p、miR-129-5p以及miR-107能够抑制ABC转运体家族中的某个成员的表达，提高胃癌细胞对5-FU的敏感性。MiR-181b在MDR SGC7901/VCR细胞中显著下调，能够通过抑制BCL-2的表达提高肿瘤细胞对VCR和5-FU的敏感性。同样，miR-429沉默BCL-2能够提高胃癌细胞对5-FU的敏感性。作为自噬相关的调节者miR-23b-3p的过表达也能通过抑制ATG12和HMGB2的表达提高胃癌细胞对5-FU的敏感性。MiR-31作为多形性的肿瘤抑制因子，通过沉默RhoA、ZH2、E2F6以及SMUG1减弱胃癌细胞对5-FU的耐药性。miR-197和miR-BART15-3p的外源表达也能分别通过负调控MAPK1和TAX1BP1提高5-FU的化学敏感性。肿瘤抑制因子miR-195-5p、miR-204、miR-623、miR-939、以及miR-124分别通过沉默ZNF139、TGFBR2、CCND1、SLC34A2以及EZH2参与克服胃癌细胞的耐药性。
MiRNAs和VCR耐药
作为抗微管的药物，VCR能够抑制微管蛋白聚合并阻止纺锤体形成，这将导致肿瘤细胞的有丝分裂停滞。已经发现一些促癌或者肿瘤抑制的miRNAs参与VCR耐药（表4）。
一方面，促癌的miR-19a/b能够通过抑制靶基因PTEN的表达提高肿瘤细胞对VCR的耐药。另一反面，多个肿瘤抑制因子miRNAs能够逆转胃癌细胞对VCR的耐药。例如，miR-129-5p、miR-508-5p以及miR-27b通过沉默ABC转运体的成员提高VCR耐药胃癌细胞的敏感性。同样，miR-15b、miR-16、miR-181b、miR-497以及miR-200bc/429簇也发现能够通过靶向BCL-2提高VCR的敏感性。此外，miR-126、miR-647以及miR-1284在SGC7901/VCR耐药的胃癌细胞中低表达，外源表达后分别通过抑制EZH2、ANK2和EIF4A1的表达提高胃癌细胞对VCR的敏感性。此外，miR-23b-3p和miR-101通过靶向ATG12/HMGB2和ANXA2逆转胃癌细胞化疗中的耐药性。
MiRNAs和PTX耐药
PTX对微管蛋白具有高效的细胞毒素，能够冻结快速分裂的肿瘤细胞中的有丝分裂纺锤体，导致G2/M期停滞。PTX是治疗胃癌的一线化疗试剂。许多miRNAs参与胃癌细胞对PTX的耐药性（表5）。
一些促癌的miRNAs如miR-21、miR-23a、miR-155-5p促进PTX耐药。miR-21在PTX耐药的SGC7901/PTX胃癌细胞中表达水平显著升高。MiR-21通过调节P-gp的表达抑制PTX引起的凋亡。在人类胃癌组织中上调的MiR-23a能够削弱PTX诱导的凋亡，通过抑制IRF1加速BGC823和MGC803的增殖。此外，外源表达的miR-590-5p通过沉默RECK和AKT/ERK信号通路削弱胃癌细胞对PTX的敏感性。近期在PTX耐药的MGC-803R细胞中分离的外泌体中发现miR-155-5p富集，外源表达的miR-155-5p通过靶向抑制GATA3和TP53INP1赋予PTX敏感的MGC-803S细胞化学耐药性和EMT信号通路。
同时，多个肿瘤抑制因子miRNAs能够在胃癌中逆转PTX耐药。例如miR-34c-5p在PTX耐药的胃癌组织中低表达，通过靶向抑制MAPT使SGC7901/VCR耐药的胃癌细胞敏感。miR-34a通过抑制E2F5的表达提高胃癌细胞对PTX的敏感性。同样，外源表达的miR-495通过调节ABCB1的表达增强MDR SGC7901R胃癌细胞中PTX-ADR的敏感性。
MiRNAs和靶向药物治疗的耐药性
靶向治疗是胃癌晚期新的治疗策略。已经有多个靶向治疗药物治疗胃癌等多种癌症，例如西妥昔单抗和帕尼单抗、曲妥单抗和佩妥珠单抗、拉帕替尼、贝伐单抗和雷莫芦单抗。在这些药物中，曲妥单抗以及雷莫芦单抗被证实能够提高胃癌晚期患者的预后。越来越多的证据表明一些miRNAs参与胃癌中靶向药物的耐药，例如曲妥单抗和拉帕替尼（表6）。FDA认证的人类HER2单克隆抗体曲妥单抗能够与传统的化疗结合广泛应用于伴随有HER2过表达/扩增的晚期或者转移的胃癌患者。通过抑制PTEN的表达，促癌基因miR-21使HER2+胃癌细胞对曲妥单抗耐药。MiR-125b在胃癌组织中显著上调，在HER2+胃癌患者中与曲妥单抗耐药以及预后差相关。同样促癌基因miR-223通过抑制FBXW7的表达降低曲妥单抗的敏感性。此外，外源表达的miR-200c通过靶向负调控ZEB1和ZEB2，使胃癌细胞对曲妥单抗敏感。外源表达的miR-16通过调节CCNJ和FUBP1逆转HER2+胃癌细胞对曲妥单抗和拉帕替尼的耐药性。对于拉帕替尼的耐药性，有报道称miR-494在HER2+、FGFR2过表达以及拉帕替尼耐药的YCC1-F胃癌细胞系中通过负调控FGFR2的表达不仅能够逆转拉帕替尼的耐药性也能抑制CICs细胞的生成。
MiRNAs与其他药物的耐药性
依托泊苷、丝裂霉素和卡培他滨常用于治疗胃癌。一些miRNAs参与这些药物的耐药（表7）。据报道miR-15b、miR-16、miR-181b、miR-497以及miR-200bc/429簇通过靶向抑制BCL-2的表达使胃癌细胞对依托泊苷和丝裂霉素敏感。重要的是血浆中miR-17-92簇在胃癌晚期患者中的水平较高。在XELOX化疗后敏感个体中一些miRNAs显著降低，提示这些miRNAs可作为XELOX治疗的生物标记物。
LncRNAs和化学耐药性
LncRNAs是一组长度大于200 nt的ncRNAs，并不编码蛋白质，在多个细胞过程中发挥调节作用。已经证实lncRNAs 在胃癌中异常表达且通过调节不同的靶基因参与化学耐药。一些促癌的lncRNAs例如PCAT-1、SNHG5、BCAR4、GHET1、HOTAIR、PVT1、MALAT1、UCA1、NEAT1等，也有一些肿瘤抑制的lncRNAs参与胃癌的化学耐药。
LncRNAs与铂类药物的耐药性
多样的（表8），例如lncRNA PCAT-1在DDP耐药的胃癌组织和细胞中高表达通过表观招募EZH2和调节miR-128/ ZEB1抑制PTEN的表达促进胃癌细胞对DDP的耐药。同样地，在SGC7901/DDP和BGC823/DDP DDP-耐药的胃癌细胞中确定lncRNA DANCR 高表达，敲除后促进凋亡抑制细胞增殖。另一方面在DDP引起的SGC901和BGC823细胞中过表达的DANCR能够上调MDR基因MDR1和MRP1的表达。在BGC823和SGC7901的胃癌细胞中LncRNA SNHG5能够通过上调MDR1、MRP1、Bax以及BCL-2的表达降低DDP的敏感性。此外，lncRNAs GHET 1、ANRIL、UCA 1、HULC通过调节多个耐药相关基因的表达同样赋予DDP耐药性。在胃癌细胞和组织中上调的LncRNA HOTAIR能够通过活化PI3K/Akt/MRP1和Wnt/β-catenin信号通路调节染色质的状态对胃癌细胞对DDP的耐药发挥作用。有趣的是，在胃癌患者和MDR SGC-7901/DDP 胃癌细胞中高表达的lncRNA XLOC_006753通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路促进对DDP的耐药性。促癌的lncRNAs如ZFAS1、BCAR4通过活化Wnt信号通路促进胃癌细胞对DDP的耐药性。LncRNA MALAT1作为miR-23b-3p的sponge RNA能够通过减弱miR-23b-3p对ATG12的抑制租用赋予胃癌细胞耐药性从而促进胃癌细胞的自噬。LncRNA PVT1是另一个化学耐药相关的基因，并且发现其能够通过促进MDR1、MRP、mTOR以及HIF-1α的表达促进DDP的耐药性。通过调整miR-361/ABCB1轴线，lncRNA BLACAT1赋予奥沙利铂耐药性。相反，一些肿瘤抑制因子lncRNAs能够逆转胃癌细胞对铂类药物的耐药性。例如在DDP耐药的胃癌组织和细胞中，发现lncRNA CASC2的表达显著降低。外源表达的lncRNA CASC2在胃癌BGC823/DDP和SGC7901/DDP中通过miR-19a提高DDP的敏感性。lncRNA (CRAL)也确定在DDP耐药的胃癌细胞中低表达，通过sponge内源性的miR-505上调CYLD的表达随后抑制AKT的活性。异常的CRAL表达能够通过激活DDP诱导的DNA损伤和细胞凋亡削弱胃癌细胞对DDP的耐药性。
LncRNAs和ADR耐药性
多个促癌的lncRNAs例如HOTAIR、CASC9、MRUL、UCA1、D63785、NEAT1以及HULC参与ADR耐药（表9）。例如，通过抑制miR-217的表达，lncRNA HOTAIR能够促进ADR耐药。LncRNA CASC9与低分化、侵袭和转移的淋巴结相关，能够通过上调MDR1的表达促进ADR耐药性。MRUL在MDR SGC7901/ADR和SGC7901/VCR的胃癌细胞中显著上调，已经确认能够通过促进ABCB1的表达对ADR和VCR耐药。有趣的是lncRNA UCA1通过调节PARP1和BCL-2凋亡相关基因或者通过sponge miR-27b对ADR耐药。lncRNA D63785作为miR-422a的ceRNA，能够通过封闭miR-422依赖的MEF2D抑制作用促进ADR耐药。此外，lncRNAs HULC和NEAT1参与提供胃癌细胞对ADR的耐药性。ROR通过上调MRP1的表达促进ADR和VCR的耐药性，与病人的预后差相关。
LncRNAs与5-FU耐药
已经发现一些促癌的或者抑癌的lncRNAs参与5-FU耐药（表10）。在这些促癌基因中，ANRIL在5-FU耐药的胃癌细胞BGC823/5-FU和组织中是高表达的。LncRNAs UCA1和HULC促进5-FU耐药，XLOC_006753在胃癌患者和5-FU耐药的SGC-7901/5-FU细胞系中上调，不仅与肿瘤的大小、转移、TNM等级和差的预后相关，同样通过影响G1/S期转换、凋亡、MDR和EMT表达的一些marker以及PI3K/AKT/mTOR信号通路等参与5-FU耐药。此外，促癌的lncRNAs MALAT1和PVT-1通过调节miR-23b-3p/ATG12轴线以及BCL-2表达促进胃癌细胞对5-FU的耐药。相反，肿瘤抑制因子lncRNAs能够逆转5-FU的耐药。例如LncRNA LEIGC通过抑制多个EMT相关的基因使胃癌细胞对5-FU敏感。
LncRNAs与PTX耐药性
一些促癌的lncRNAs能够促进PTX耐药（表11），例如lncRNA ZFAS1能够通过改变EMT标记物、细胞周期、Wnt/β-catenin信号通路等的表达提高SGC7901胃癌细胞对PTX的耐药性。lncRNA MALAT1能够通过靶向胃癌细胞中的miR-23b-3p和ATG12赋予PTX耐药性。此外lncRNAs PVT1、HOTAIR以及CASC9能够通过调节多个基因的表达促进胃癌细胞对PTX的耐药性。
CircRNAs与胃癌的化学耐药性
结论
越来越多的ncRNAs被鉴定出参与胃癌的耐药。如图1所示，在胃癌中耐药相关的ncRNAs发挥的潜在作用如上述总结。靶向异常表达ncRNAs的治疗有望逆转药物耐药。异常表达的肿瘤抑制作用的ncRNAs或者通过siRNAs或者shRNAs敲除促癌的ncRNAs已经应用于逆转胃癌细胞的耐药。结合基于ncRNAs的治疗干预与传统的化疗或者靶向治疗有望在晚期胃癌患者中攻克药物的耐药性。然而如何选择从大量ncRNAs中选择重要的靶向ncRNAs仍然面临着重大的挑战。未来的翻译研究或者临床试验有理由发展基于ncRNAs的治疗，有望最终通过克服耐药提高胃癌患者的预后。
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