风湿免疫性疾病相关的生物制剂进展的再认识
定义
生物制剂是指生物来源或/和生物技术制备的，具有调节机体生物反应、具有生物学活性的药品制剂（1945年国际定义）。生物来源的，如微生物(细菌、病毒等)及其代谢产物、人及动物体液、组织等；生物技术制备的，如针对细胞(表面生物分子)、细胞因子、趋化因子、粘附分子，用生物学技术（细胞培养、酶解、分离提纯、抗体制备、单克隆抗体技术、基因重组技术)，在活体系统制备而成，具有复杂三维结构、高度可变的生物大分子。
临床应用于①预防如细菌、病毒、类毒素疫苗；②治疗如血清抗体/单克隆抗体类、血液制品（白蛋白、球蛋白、凝血因子等）；③诊断如体内用试剂如结核菌素、体外用试剂如试剂盒、芯片等。但在我国不包括抗生素、激素、酶制剂。
技术发展
早期用于免疫治疗领域的生物制剂多为异种多克隆抗体如①1891德国柏林首次使用白喉抗毒素成功救治患儿的血清抗毒素抗体；②广泛用于器官移植抗排斥反应的抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的血清抗细胞多克隆抗体。除具有清抗毒素抗体一样的异种蛋白/血清病反应外，抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白还具有机会感染、淋巴增殖性疾病、T淋巴细胞大量破坏、短时释放大量多种细胞因子，而导致的细胞因子释放综合佂。
随着对免疫细胞的认识及单克隆抗体技术的发展，1974/1975年Köhler& Milstein研制出第一代单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)。1986年世界上首次批准使用①鼠源单克隆抗体（muro/onab, 100%鼠蛋白）靶向T淋巴细胞CD3的OKT3治疗器官移植患者，我国后期制备出的针对CD3的WUT3也用于临床，靶向静止及活化的所有T淋巴细胞。为了减少异种蛋白/血清病反应，随着对免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)结构的认识，基因重组技术、单克隆抗体技术的发展，制备出②人鼠嵌合型单抗(chimeric /ximab)：小鼠抗X单抗的可变区(25%-30%)，嵌合人IgG1重链和k-轻链恒定区(70%-75%)构建而成；③人源化单抗(humanized/zumab )：小鼠抗X单抗高变区 (10%)，其他部分人源性(90%)；④全人源单抗(human/umab, 100%人源序列)：应用噬菌体展示合成抗体，以鼠抗人mAb为模版、模拟人Ig重组过程、鼠源序列完全被对应的人类序列取代；或用转基因人抗体技术。
单抗
针对B淋巴细胞的单抗分为：①直接靶向并清除B淋巴细胞的抗CD20嵌合性单抗rituximab、全人源单抗Ocrelizumab；②直接靶向并调节B淋巴细胞功能的抗CD22人源化单抗epratuzumab。③间接靶向B淋巴细胞：靶向B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator , BlyS）的全人源单抗贝利尤单抗（Belimumab），结合可溶性BLyS，阻断B淋巴细胞分化为浆细胞，促使B淋巴细胞凋亡，抑制B淋巴细胞的存活。
针对T、B淋巴细胞及其他细胞之间相互作用的单抗或融合蛋白（CEPT，指受体或抗原与人IgG1 Fc段融合）：①阿巴西普（Abatacept）为细胞毒T淋巴细胞抗原- 4（CD152, Cytotoxic T lymphocyte antigen- 4, CTLA-4）的细胞外结构域+IgG1 Fc段组成的融合蛋白，进一步阻断T淋巴细胞进一步活化所需第二信号。②针对CD2的单抗阿法赛特，阻断CD2与APC表面淋巴细胞功能相关抗原-3（lmphocyte function – associated antigen -3,LFA-3）结合。③针对CD11a（LFA-1亚单位）单抗依法利珠，依法利珠），阻断T淋巴细胞LFA-1与APC、内皮细胞CD45结合。
风湿免疫性疾病相关的针对细胞因子的生物制剂主要包括①针对肿瘤坏死因子-a（Tumor Necrosis Factor-a,TNF-a）单克隆抗体和TNF-a受体的融合蛋白（inhibitor of TNF-ai），主要用于类风湿关节炎及强直性脊柱炎的治疗。②非-TNFi性生物制剂。
针对TNF-a的单克隆抗体包括原研类生物制剂（orignator biologic）如人鼠嵌合单抗英夫利昔（Infliximab）、全人源单抗阿达木 （Adalimumab）、 戈利木（Golimumab、Simponi）、赛妥珠单抗（Certolizumab pegol、cimiza）。生物类似物（biosimilar）：格乐立（阿达木单抗注射液）、安建宁等。
针对TNF-a的融合蛋白：两个P75-TNF-a R（重组全人基因转导入中国仓鼠卵巢细胞 CHO表达）的胞外结构二硫键联接（亲和力增强），与人IgG1-Fc段融合（半衰期延长）。包括原研类的，1998年FDA批准上市的依那西普/恩利(etanercept /Enbrel)，以及生物类似物 益赛普、安百诺、强克等。
近几十年甚至近几年，生物制剂呈爆发式发展，制备出并应用于/将应用于临床的许许多多TNF-ai及非-TNF-ai生物制剂。治疗类风湿关节炎的抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗（Tocilizumab TCZ），抗IL-6单克隆抗体（Sirukumab、Olakizumab、Clazakizumab）。IL-1受体拮抗剂白滞那素（Anakinra）、IL-la/IL-lb受体融合蛋白Rilonacept、抗IL-lb单抗Canakinumab。治疗银屑病、强直性脊柱炎的抗IL-12/IL-23单克隆抗体优特克单抗（Ustekinumab）。抗IL-17A单抗secukinumab（司库奇尤、苏金单抗、可善挺）、ixekizumab，抗IL-17A受体单抗brodalumab。治疗系统性红斑狼疮的抗IFN-α单抗 Rontalizumab、sifalizumab、anifrolumab。抗C5单抗Eculizumab。治疗系统性硬化的抗TGF-β单抗Fresolimumab等等。
最近推出几种生物制剂如①作用免疫细胞之间的共刺激分子抑制剂阿巴西普（Abatacept）；②TNF-a i生物制剂培塞利珠单抗；③非TNF-a i生物制剂抗IL-17A单抗司库奇尤（secukinumab）等各有特点，下面略做简要介绍。
阿巴西普（Abatacept/ Orencia）为CTLA-4+Ig Fc融合蛋白。抗原递呈细胞（antigen -presenting cells,APC）递呈抗原于T淋巴细胞，为T淋巴细胞活化所需第一信号，T淋巴细胞CD28与APC 的CD80/86配对，T淋巴细胞活化所需第二信号。体内状态下，T淋巴细胞活化24-48h表达CTLA-4，于CD28竞争结合APC的CD80/86（CTLA-4与CD80/86结合力是CD28与CD80/86结合力的100倍），阻断T淋巴细胞进一步活化的第二信号（负向调节）。阿巴西普提供可溶性、外源性、非细胞膜CTLA-4信号，与T淋巴细胞膜CTLA-4、T淋巴细胞CD28，竞争性与APC的CD80/86结合，阻断T淋巴细胞进一步活化所需第二信号，而达到降低炎症因子及自身抗体水平。在临床试验中显示治疗类风湿关节炎有明显疗效。
培塞利珠单抗/希敏佳（certolizumab pegol/cimiza）TNF-ai生物制剂中，因结构独特而具有生育妊娠安全性高的特点。培塞利珠单抗为聚乙二醇（2个）修饰的人源化抗TNF-α抗体Fab段。因不含Fc段，与其他单抗类TNF-αi相比，较少通过胎盘进入胎儿体内（脐带血轻/母体血清水平百分比：Infliximab 160%、Adalimumab 179%、Etanercept 2.6%-7.4%、Certolizumab 3.9%）、较少分泌入乳汁，对胎婴儿影响较小。一项前瞻性、非干预性药代动力学 (PK) 研究CRIB研究及一项上市后、多中心药代动力学（PK）研究CRADLE研究，均再次证实上述结果。另外，因不含Fc段形成的免疫复合物 分子量小，不诱导补体激活，不进一步发生抗体依赖性细胞毒作用。再者，乙二醇化使其水溶性增加，半衰期延长达两周。风湿免疫性疾病（炎症性关节炎）患者，备孕、妊娠、哺乳期间如需TNFi生物制剂，选用培塞利珠单抗，可不必多虑备孕、妊娠、哺乳相关问题。
EULAR指南
最近推出的非TNF-a i生物制剂：抗IL-17A单抗secukinumab（司库奇尤、苏金单抗、可善挺），治疗银屑病关节炎及强直性脊柱炎显示良好的结果。IL-17A/IL-17F同源/异源二聚体通过IL-17RA/IL-17RC链复合体传递信号，引发炎症反应过程。Secukinumab与人IL-17A特异性结合，中和其生物活性，阻断IL-17A介导的炎症信号传导，用于治疗银屑病关节炎及强直性脊柱炎。体内半衰期大约27天，无TNF-a i生物制剂诱发的结核、乙肝复发。但注意中性粒细胞减少、感染（病毒/真菌）、过敏、克罗恩病新发/加重问题。
1.2020 EULAR会议上 发布了《2019 EULAR 银屑病关节炎药物治疗指南》
银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病相关的炎症性关节病，从外周关节到脊柱中轴关节均可有不同程度的受累，病程迁延反复，晚期可致关节畸形甚至致残，严重影响患者生活质量。PsA的治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、皮肤科用药及生物制剂，其中靶向针对细胞因子的生物制剂的出现，极大地改变了PsA的治疗结局。
a. PsA治疗目的：定期评估疾病活动度、适当调整治疗方案，达到缓解或低疾病活动度。
b. NSAIDs可用于缓解肌肉骨骼表现和症状。
c.局部注射糖皮质激素作为PsA的辅助治疗；可最小剂量谨慎地全身应用糖皮质激素
d.多关节炎患者，迅速启动传统合成DMARDs，相关皮肤受累者优先选择甲氨蝶呤。
e.单关节炎/寡关节炎，如有预后不良因素：结构损伤、血沉快/C-反应蛋白高、指（趾）炎等，考虑应用传统合成DMARD。
f.对至少一种传统合成DMARDs应答不佳的外周关节炎患者，应考虑使用生物制剂治疗。
g.对至少一种传统合成DMARDs和至少一种生物制剂应答不佳/不适用的外周关节炎，可考虑使用JAK抑制剂。
h.对至少一种传统合成DMARDs应答不充分的轻轻症患者，生物制剂和JAK抑制剂均不适用时，可考虑使用PDE4抑制剂。
i.对NSAIDs或局部糖皮质激素注射应答不佳的附着点炎，有相关皮肤受累时，可优选IL-17抑制剂或IL-12/23抑制剂。
j.对NSAIDs应答不佳、活动性中轴型关节炎，应考虑使用生物制剂治疗（依据当前临床实践，优选TNF-ai）。
k.对某生物制剂应答不佳或不耐受，应考虑换用另外一种生物制剂或靶向合成DMARDs。
l.对于持续缓解的患者，可考虑谨慎减少DMARDs用量。
2. 评估了部分生物制剂对PsA的疗效
①有研究者评估了TNF-ai戈利木单抗对包括PsA在内的脊柱关节炎（SpA）患者工作和日常活动能力的影响。研究纳入20个中心的121例成人SpA患者，排除曾使用过1种以上生物制剂的患者，或由于对另一种TNF-ai无反应或安全性问题而换用戈利木单抗的患者。采用工作生产力和活动障碍（WPAI:SHP）问卷评估患者基线、3、6和12个月的工作和日常活动能力。结果显示，PsA人群工作生产力损失和活动障碍在戈利木单抗治疗3个月时较基线分别下降31.4％和40.0％，在6个月时下降51.4％和50.0％，在12个月时分别下降53.6％和60.0％，与总体SpA人群的获益一致。证实接受戈利木单抗治疗的SpA人群以及PsA亚群患者在开始治疗后的3、6和12个月，工作和日常活动能力显著改善。
②抗IL-12/IL-23单克隆抗体Ustekinumab (优特克单抗/乌司奴单抗)作用机制的进一步研究。
IL-12/23在PsA发病过程中起关键作用，阻断IL-12/23共同亚基p40可有效降低PsA疾病活动度，阻断p40是如何影响局部炎症的呢？一项单中心、开放研究对乌司奴单抗阻断p40后的细胞和分子通路进行了探索。PsA患者在第0、4和16周接受乌司奴单抗标准治疗，12周和24周从受累膝关节或踝关节取滑膜组织，用免疫组织化学、实时定量聚合酶链反应对滑膜组织进行分析。结果证实乌司奴单抗可减轻PsA滑膜炎症并调节特定分子途径，但炎症相关问题尚未完全解决，需进一步研究阐明。
③一项真实世界研究比较了乌司奴单抗与TNF-ai治疗PsA的疗效比较
IL-12/IL-23抑制剂作为继TNF-ai之后全新作用机制的PsA治疗生物制剂，一直缺乏与TNF-ai比较的真实世界数据。本次大会一项真实世界研究比较了乌司奴单抗与TNF-ai在PsA治疗中的疗效。结果显示乌司奴单抗组和TNF-ai组在治疗12月后的临床结果没有显著差异，两者临床疗效相当。