Genome Medicine| TCF21及AP-1通过表观修饰调节冠状动脉疾病基因表达

推荐：江舜尧

编译：洪文婷

编辑：马莉

斯坦福大学医学院心血管医学与心血管研究所Thomas Quertermous团队于2019年5月2日在遗传学期刊《Genome Medicine》发表题为《TCF21 and AP-1 interact through epigenetic modifications to regulate coronary artery disease gene expression》的文章，该研究证明了AP1和TCF21之间的相互作用调控它们共定位区域的表观遗传特征，并在冠状动脉疾病基因座富集，表明这种相互作用在冠状动脉疾病基因座致病风险调节中起关键作用。

文章摘要

背景

全基因组关联研究已经确定了超过160个与冠状动脉疾病相关的基因座。与其它复杂疾病一样，由于转录因子和染色质修饰蛋白结合的变异直接调节转录装置，故冠状动脉疾病基因座的致病风险主要取决于其疾病基因的表达改变。此前研究证实了冠状动脉疾病网络下游的一个疾病相关转录因子TCF21，本研究扩展了前期发现，研究TCF21与AP-1转录复合物相互作用并调节这些冠状动脉疾病基因座下游局部表观遗传效应的机制。

方法

在人冠状动脉平滑肌细胞中进行基因组研究，包括染色质免疫共沉淀测序、RNA测序以及蛋白相互作用研究。

结果

研究发现TCF21和JUN通过与组蛋白去乙酰化酶和乙酰转移酶相互作用部分调节两种假定的冠状动脉疾病基因SMAD3和CDKN2B-AS1的表达。全基因组TCF21与JUN结合共定位，并在冠状动脉疾病基因座富集，广泛地调节H3K27Ac修饰以及血管细胞疾病相关过程关联的染色质状态变化。冠状动脉疾病基因变异或这些变异体的基因组编辑与JUN和TCF21的结合降低以及顺式表达的丧失相关，这支持疾病风险的转录机制。

结论

此研究数据表明，已知的染色质重塑和AP-1的先驱作用都是转录表观遗传调控的普遍方面，因此，冠状动脉疾病相关基因座的风险性，以及AP-1与TCF21的相互作用调控表观遗传特征，有助于他们共定位的基因座的遗传风险。

文中主要图片说明

图1 | JUN和TCF21调节冠状动脉疾病基因SMAD3及CDKN2BAS/CDKN2B在人冠状动脉平滑肌细胞中的表达水平。

图2 | JUN招募p300，促进H3K27ac组蛋白修饰，并增加染色质可及性和TCF21结合。

图3 | TCF21招募HDACs 1、2，促进H3K27ac去乙酰化，并降低染色质可及性。

图4 | JUN和TCF21共同占据染色质SMAD3及CDKN2BAS基因座。

图5 | JUN和TCF21全基因组共定位并调节H3K27ac染色质修饰.

图6 | JUN和TCF21调节冠状动脉疾病基因座的染色质可及性。

图7 | JUN和TCF21的等位基因特异性结合以及H3K27ac修饰在SMAD3基因座富集。

图8 | TCF21和AP-1在冠状动脉疾病相关基因座中表观遗传相互作用的机制。