重磅！中医药单位照样发Nature！北中医徐安龙校长等揭示免疫学重要机制

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

北京中医药大学徐安龙教授、耶鲁大学医学院David G. Schatz教授和熊勇教授团队于2019年4月10日在《Nature》上发表题目为《Transposon molecular domestication and the evolution of the RAG recombinase》的文章。

该文章研究者从文昌鱼的ProtoRAG转座酶的冷冻电子显微镜结构解析入手，鉴定了ProtoRAG转座酶的氨基酸残基和结构域，同时发现其氨基酸残基和结构域的获得或丢失是RAG偶联裂解倾向的基础。该发现解释了RAG介导的转位抑制的双重机制，为转座子的分子驯化提供指导原则，揭示了颚脊椎动物V（D）J重组和适应性免疫系统演变的关键问题，具有重大科学意义。

摘要

转座子（染色体DNA 上可复制和位移的一段DNA序列）的分子驯化过程可以产生RAG1-RAG2重组酶(RAG)和V(D)J重组，该过程通常伴随产生多种抗体和T细胞受体库，因而在有颌脊椎动物适应性免疫系统的进化过程中发挥重要作用。然而，如何将前体RAG转座酶转化为具有适当调控功能的DNA切割和转座活性的RAG重组酶的进化适应性机制尚不清楚。在本文中，研究者试图从文昌鱼ProtoRAG转座酶（RAG的进化相对）的冷冻电子显微镜结构解析入手，发现其氨基酸残基和结构域的获得或丢失是RAG偶联裂解倾向的基础。此外，研究者还发现ProtoRAG转座酶偏爱不对称的DNA底物，并且不能在细胞中进行移位。尤其值得注意的是，研究者还鉴定出了有颌脊椎动物两种特异性的适应性，即RAG1中的精氨酸848和RAG2中的酸性区域，它们共同抑制RAG介导的转座过程超过1,000倍。该研究揭示了RAG介导的转位抑制的双重机制，为转座子的分子驯化提供了指导原则，揭示了颚脊椎动物V（D）J重组和适应性免疫系统演变的关键问题。

文中主要图片说明

图1 |通过BbRAGL对未偶联的DNA进行切割

图2 | cBbRAGL-切口3'TIR复合物的冷冻电子显微镜结构解析

图3 |嵌合RAG1-BbRAG1L蛋白的DNA裂解特性

图4 |控制耦合晶体裂开面的残基

图5 |RAG转座子体内的重新启动

总结

有颌脊椎动物目前已经进化出一种复杂的适应性免疫系统，该系统依赖于免疫球蛋白和T细胞受体基因的组装，这些基因来自V、D和J基因片段阵列，用于发育B和T淋巴细胞。本文中，研究人员试图利用冷冻电子显微镜技术来解析有颌脊椎动物（以文昌鱼为例）的ProtoRAG转座酶的结构，揭示了RAG介导的转位抑制的双重机制，为转座子的分子驯化提供了指导原则。该研究可以作为我们研究转座子分子驯化的范例，有助于进一步揭示颚脊椎动物V（D）J重组和适应性免疫系统演变的相关科学问题。