炎症性脑淀粉样血管病，β淀粉样蛋白相关血管炎，中枢神经系统原发性血管炎相似和差异
CAA导致β淀粉样蛋白纤维沉积在小-中血管壁，主要是软脑膜和脑皮层动脉血管。负载Aβ的血管结构破坏，偶尔有纤维素样坏死，可导致血管渗漏。血管破裂导致脑叶微出血或血肿和凸面蛛网膜下腔出血。β淀粉样蛋白积累导致管腔闭塞，缺血性白质脑病和脑梗死，可存在不同数量的血管周围炎症细胞，严重病例可有多核巨细胞。
然而，CAA炎症相关（I-CAA）【注：即CAA-RI，CAA相关炎症】中的炎症方式不存在象β淀粉样相关血管炎（ABRA）和原发中枢神经系统血管炎（PACNS ）那样明显的血管炎血管壁破坏方式。I-CAA，ABRA，PACNS三者临床表现可有重叠，正确的诊断是必要的，因为他们的个体治疗不同。通过3个案例，我们总结三者相似和差异之处。
病例1 52岁女性患者，肢体感觉异常3天。患者诉说有持续3个月的认知能力下降及疲劳感，除了发作性偏头痛和紧张型头痛，仍有1年的持续性头痛。除了主动吸烟，过去医疗史无有意义提示。体格检查和神经系统检查正常。脑磁共振成像显示非特异性的脑叶、白质T2加权序列高信号，无强化。因无法给出特定诊断，没有开始治疗。血液检查，包括炎症和血栓前检查、心脏彩超、动态心电图、数字减影血管造影，CSF均正常。患者保持临床稳定状态，但3个月后复查脑MRI显示新的脑叶T2高信号（图1a）和数个梯度回波序列脑叶微出血。神经活检显示软脑膜和皮质小动脉壁广泛的β淀粉样蛋白沉积，一些小血管闭塞，血管周围皮质微出血，但没有血管或血管周围炎性细胞浸润（图1A）。基因检测显示ApoEε4 /ε4基因型，诊断I-CAA。使用11C-匹兹堡化合物B（11C-PIB PET）正电子发射断层扫描证实弥漫性β淀粉样蛋白沉积（图2）。12周疗程的糖皮质激素后患者有临床和影像效果。在7年的随访中，患者经历了3次复发性头痛并伴不同部位新的脑叶T2高信号，同样的治疗有效。临床发作之间的重复出现的无症状MRI T2高信号没有治疗，其自行消失。
图1 脑磁共振成像（MRI）和炎症性脑淀粉样血管病患者组织病理学（A）；β淀粉样蛋白相关血管炎（B），及原发性中枢神经系统血管炎（C）。（ABC三图左侧）脑MRI显示所有患者脑叶T2高信号病灶。苏木精伊红染色显示（ABC中间图）患者1（A）血管壁完整。第2例（B）血管淋巴细胞浸润，肉芽肿及纤维素样坏死。患者3（C）血管淋巴细胞浸润，管壁坏死及红细胞外渗。（ABC右侧图）免疫组化染色，显示病例1（A）和2（B）血管β淀粉样蛋白沉积；病例3（C）没有β-淀粉样蛋白沉积。
图2 正电子发射断层扫描显示 炎症性脑淀粉样血管病患者脑部C-匹兹堡复合B弥漫性摄取。
病例2 50岁男性，表现精神运动迟缓，去抑制状态，持续性头6痛2周，轻微右侧偏瘫。脑MRI显示右侧颞叶及岛叶T2高信号，软脑膜钆增强。CSF分析轻度淋巴细胞增多，细菌培养和染色阴性。最初怀疑单纯疱疹病毒性脑炎，开始阿昔洛韦和静脉注射糖皮质激素，但4周后停药，因疱疹病毒PCR结果回报阴性。患者临床和放射学方面有改善。诊断可能病毒性脑炎，患者出院。一个月后，患者产生视幻觉，精神病意念，复发性头痛。复查MRI显示复发颞叶高信号（图1B）。磁共振血管造影显示右大脑中动脉不规则狭窄。复查CSF显示无菌性炎症，细胞增多（白细胞：13×106/L；蛋白质：1.24克/升）。检查后排除系统性恶性肿瘤，感染和自身免疫性疾病。颞叶活检显示血管壁破坏，伴有明显的T淋巴细胞浸润和肉芽肿，一些脑实质也有淋巴细胞浸润（图1B）。血管炎处有显著的β淀粉样蛋白沉积。未发现感染性病原体病因。因此诊断ABRA。该患者给予糖皮质激素和环磷酰胺治疗，后续硫唑嘌呤治疗，完成3.5年疗程。发病后6年进行最后一次随访，有轻度而持久认知功损害。患者没有复发 。
案例3 57岁野生动物保护员，右侧偏瘫，表达性失语。患者表述有疲劳，注意力不集中3周。因为他暴露接触死亡动物，尽管缺乏发热，头痛，或其它有提示的迹象，仍可疑感染性原因。脑MRI显示多灶性白质T2高信号和血管源性水肿，无弥散限制（图1C）。颅内及软脑膜出现钆增强。CSF分析白细胞：2x106 / L；蛋白质：0.54克/升。进一步血液和脑脊液分析排除感染过程。立体定向脑活检没有确切结果，患者对皮质激素有治疗反应，停药后复发，经历了反复临床影像检查。磁共振血管造影进一步检查发现左侧远端颅内颈动脉和大脑中动脉近端狭窄。开颅脑活检，显示血管壁破坏，T细胞浸润为主，纤维素样坏死，内皮细胞明显（图1C）。未发现β淀粉样蛋白沉积，肉芽肿或肿瘤细胞。诊断原发中枢神经系统血管炎。患者治疗2年，糖皮质激素初始联合环磷酰胺，后期硫唑嘌呤。临床及影像对治疗有反应，没有复发。4年后残留认知下降和轻度而持久的表达性失语。
图3 淀粉样血管病（CAA），炎症性CAA（I-CAA），β淀粉样蛋白相关血管炎（ABRA）和原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）区别。
讨论 I-CAA，ABRA与PACNS临床特点和检查结果存在部份性重叠。大多数I-CAA与ABRA患者年龄≥50岁，而一半的PACNS患者小于此年龄。症状包含不同的组合，难以区别，包括新发头痛，神经精神症状，局灶性神经功能缺损和癫痫发作等。幻觉可能更常见于ABRA。因脊髓血管豁免于β淀粉样蛋白沉积，I-CAA，ABRA出现脊髓病症状是出乎意料性的，因此可提示原发中枢神经系统血管炎。这三种疾病可能存在不同程度的脑脊液炎症。一般不存在自身抗体和其他血液炎症性标记物。脑MRI通常显示白质T2高信号（图1），可出现软脑膜钆增强。然而，梯度回波序列存在多发脑叶微出血是I-CAA的标志，它们与ABRA的联系仍不清楚。急性梗死，炎性假瘤、脑钆增强病灶与ABRA及PACNS病变一致。I-CAA脑血管造影结果不显著，但如果中等大小动脉受累，ABRA及PACNS可能会出现非特异性血管炎性改变。高分辨率对比增强血管壁MRI可以把这些病变与非血管原因疾病区分。中枢神经活检可以揭示独特的组织病理学变化（图3）。大量β淀粉样物质沉积；炎症反应的部位；炎症反应的严重程度，在I-CAA，ABRA与PACNS之间是有区别的。根据定义，CAA的特点是血管壁淀粉样蛋白沉积。少数CAA患者可发现伴有多核巨细胞的强烈的血管周围炎症存在，可能出现于那些与β淀粉样蛋白负载的动脉血管壁渗漏发生过度炎症反应的情况下。ApoEε4 /ε4基因型或其他辅助因子尚未确定可能引起I-CAA强烈的炎症反应。相比之下，ABRA与PACNS可非常明显的发现血管壁炎症，包括结构破坏和白细胞浸润。多核巨细胞形成的肉芽肿，纤维素样坏死，或两者都有是不同形式的表现。在ABRA，β淀粉样蛋白与炎性改变共定位（存在同部位），可被发现于血管壁吞噬细胞内。这提示，β-淀粉样蛋白沉积构成主要抗原触发血管炎性反应。相反，PACNS中没有β淀粉样蛋白沉积或β淀粉样蛋白不共定位与炎性变化，这种情况表明PACNS中的Aβ是偶然发现或"无辜的旁观者”。在PACNS，抗原触发血管炎性反应推测是独立于β淀粉样蛋白沉积的。I-CAA一般免疫抑制剂治疗短时程就可出现临床和放射影像学效果反应；然而，长期看复发频繁。推荐于ABRA与PACNS的长期免疫抑制治疗的优势，在I-CAA中尚未得到证实。增加我们对这些疾病认识的方法是招募病人到试验中来，如原发性中枢神经系统血管炎的国际研究（INTER SPACE）。
· 炎症性脑淀粉样血管病，β淀粉样蛋白相关血管炎，和原发性中枢神经系统血管炎（I-CAA，ABRA与PACNS）有一些共同的临床特点及检查结果。
· 梯度回波磁共振脑功能成像多发脑叶微出血及ApoEε4 /ε4基因型有助于区分确定炎症性脑淀粉样血管病。
· β淀粉样蛋白相关血管炎和原发性中枢神经系统血管炎临床相似。年龄小于50岁及脊髓症状提示原发性中枢神经系统血管炎。中枢神经系统活检可能发现各具特色的组织病理改变 。
· 是否β淀粉样蛋白相关血管炎与原发性中枢神经系统血管炎可以通过梯度回波磁共振成像差异（多发与很少的脑叶微出血）和11C匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描（弥漫的与很小的吸收）来区分仍有待研究。