弥漫播散性室管膜下生殖细胞瘤
神经疾病日志
弥漫播散性室管膜下生殖细胞瘤1例报告
摘要：一名19岁高加索男性主因头痛和晕厥来院。因怀疑脑积水进行了CT和磁共振检查，结果提示松果体和鞍上占位伴侧脑室和第三脑室室管膜下弥漫性、较厚的结节状强化。基于影像表现，鉴别诊断包括原发性恶性肿瘤，例如淋巴瘤，炎症性和感染性病因也不除外。脑脊液（CSF）标本无特异性，神经内镜活检组织学证实了原发性生殖细胞瘤的诊断。患者接受了放疗，之后1个月、3个月、6个月和12个月的MRI随访显示肿瘤负荷逐渐减少，临床症状亦明显改善。
生殖细胞瘤是罕见的生殖细胞肿瘤，更常见于亚洲国家。较少见于侧脑室，仅有2例个案报告显示弥漫性室管膜下受累。不同于其他的恶性生殖细胞肿瘤，生殖细胞瘤脑脊液标志物阴性，而这些标志物在正常的弥漫性室管膜下病变诊断中是很重要的。在美国组织病理学相关性对于确定诊断是必要的，可以通过内镜活组织检查获得标本。生殖细胞瘤具有高度放疗和化疗敏感性，通过现代的治疗技术可以有一个相对较好的预后。当同时出现中线和弥漫性脑室损害时需要考虑生殖细胞瘤的可能。
背景：WHO将中枢神经系统生殖细胞肿瘤分为非生殖细胞瘤和生殖细胞瘤。虽然罕见，生殖细胞瘤仍为最常见的生殖细胞肿瘤，占所有病例的36%-70%。中枢神经系统生殖细胞肿瘤的发病率因地理位置不同而有很大差异，在西方国家占所有原发性颅脑肿瘤的0.1-3.4%。在美国，颅内生殖细胞瘤估计发病率为0.1/100,000，在加拿大，19岁以下患者发病率为1.06/1,000,000。而在亚洲国家，中枢神经系统生殖细胞肿瘤的发病率戏剧性增高至颅内肿瘤的4.8%至15%之间。生殖细胞瘤男女比例为1.8-3.5:1，平均诊断年龄为11.6-12.3岁。
临床表现多样，取决于肿瘤部位。详细的病史和体格检查可提示内分泌、昼夜节律和颅神经的异常改变，还有高颅压的表现，是有帮助的。典型生殖细胞瘤出现于松果体（38-57%）或室管膜下区域（34-49%），松果体和室管膜下区域同时受累少见（5-10%），罕见于其他部位（3-5%），包括脑室。生殖细胞肿瘤影像学表现不一致。一项针对分别的18例生殖细胞瘤的回顾性分析，结果显示所有肿瘤中有8例（44%）成分一致、均匀强化，10例（56%）不均匀强化，8例（44%）有囊性成分。
病例展示
一名19岁高加索男性到达急诊科，合并很多非特异性症状，包括伴有呕吐的严重的头痛和晕厥发作。系统性回顾提示一般查体、神经系统查体阴性，未见内分泌症状。无脑膜炎、反复感染、家族肿瘤、高危行为，如非法药物滥用的病史。患者生命体征平稳，进一步的实验室检查结果正常，但是眼底检查提示双侧视乳头苍白。因怀疑脑积水，安排了头颅CT检查，结果显示室管膜脑脊液波动，侧脑室和第三脑室扩大，双侧侧脑室枕角和前角结节状高密度影（图1）。征得患者同意后进一步诊治。
图1：最初的非增强头颅CT表现
跨室管膜液移，侧脑室和第三脑室扩大，双侧侧脑室枕角和前角结节状高密度影
放置右侧脑室枕角腹腔分流，怀疑潜在恶性肿瘤可能，例如淋巴瘤，炎症或者感染性病因，留取脑脊液标本进行细胞学检查。脑脊液标本显示非特异性T淋巴细胞活化表现，但是未见寻常的肿瘤和炎症标志物，包括AFP和β-hCG。
为了明确诊断，患者进行了右额内镜活检评估。术前MRI证实室管膜下广泛的厚、结节状强化，沿双侧侧脑室和松果体区播散，也扩散至第三脑室，包括Monro孔、鞍上区和中脑导水管，伴中度脑室和导水管扩张（图2）。
图2：应用神经导航诊断工具增强后轴位和矢状位MRI序列，侧脑室和第三脑室、鞍上和松果体区、导水管弥漫受累导致巨脑室。
侧脑室右侧前角取出的组织标本又一次AFP和β-hCG结果阴性，但是胎盘样碱性磷酸酶（PLAP）阳性，证实了单纯中枢神经系统生殖细胞瘤的诊断。
由于广泛的颅内转移，患者接受了脑-脊髓轴25.4Gy放疗，全脑36Gy，明显的中线和脑室区域50.4Gy（用1.8或更少量）。1个月、3个月、6个月和12个月的MRI随诊显示肿瘤负荷减少，残留轻度侧脑室扩张（图3）。
图3：诊断和初次放疗后1年增强后轴位和矢状位MRI序列，肿瘤负荷下降，残留轻度脑室扩张。
最后一次随访，患者无临床症状，晕厥发作和头痛缓解。
讨论
这个病人的影像学特征不是任何特定病变的典型表现；因此，肿瘤、炎症和感染性病因均需要考虑。结合患者的年龄和弥漫性侧脑室和第三脑室室管膜下受累，淋巴瘤和转移瘤是主要考虑。脑室系统的肿物鉴别诊断较多，包括松果体和鞍上区的病变也是，可能性较多。根据地位位置、影像学表现，生殖细胞瘤可能性较小，文献中仅有几篇合并弥漫性室管膜下受累。
中枢神经系统生殖细胞肿瘤根据分泌的肿瘤标志物进行分类，这些标志物在脑脊液测定中敏感性和特异性更高。卵黄囊肿瘤，绒毛膜癌经常出现AFP和β—HCG升高，而在我们的例子中获得的标志物阴性的脑脊液样本提示生殖细胞瘤的诊断。当前的争议围绕着脑脊液采样的灵敏度，是否脑脊液β-hCG≤50 mIU/L或≤200 mIU/L提示单纯生殖细胞瘤。脑脊液标本和影像学资料是有帮助的，但是美国生殖细胞肿瘤的诊断要求组织标本。组织PLAP染色阳性是生殖细胞瘤的特异性诊断。
颅内生殖细胞瘤是高度可治的肿瘤，预后相对较高，尽管WHO将其分为IV级，如不治疗很快死亡。放疗和化疗后5年生存率为83-100%，总体生存率89-100%。一项针对颅内生殖细胞瘤的国际性非随机研究，对比了脑脊髓放疗和化疗加局部放射治疗，显示5年无复发总生存率无差异，单独放疗组改善了无进展生存期。最适宜的治疗方式仍存在争议，未来的方向仍将集中于平衡副作用和治疗目的。
一项针对英文文献的回顾显示仅有17个其他侧脑室生殖细胞瘤的病例报告，大部分病例发生于亚洲国家。然而，这些病例中很多仅有脑室受累（表1A），中线肿瘤仅有侧脑室受累（表1B），沿分流管复发（表1C），中线肿瘤伴非弥漫性一个或多个脑室受累（表1D），或非单纯性生殖细胞瘤伴弥漫性室管膜下受累（表1E）。2012年，亚洲国家的Chen等人描述了他们治疗播散性生殖细胞瘤的经验，提及2个包括多发脑室播散的病例。虽然区别很细微，但是我能只能在文献中找到2例其他单纯颅内生殖细胞瘤伴侧脑室和第三脑室广泛转移的病例报道；然而，这些病例也包括广泛的转移而导致死亡（表1F）。因此，中线病变伴弥漫性室管膜下受累，生殖细胞瘤需包括于鉴别诊断中，它是一种潜在的可治性肿瘤，本例（表1G）是其非常罕见的有重要代表性的发生于西方国家的病例。
表1：英文侧脑室生殖细胞瘤文献
A组：侧脑室和其他脑室生殖细胞瘤。B组：侧脑室生殖细胞瘤仅有中线受累。C组：生殖细胞瘤沿分流管复发。D组：中线为中心的生殖细胞瘤和非弥漫性累及一个或多个脑室。E组：混合性的生殖细胞瘤伴弥漫性室管膜下受累。F组：单纯的生殖细胞瘤伴弥漫性侧脑室和第三脑室播散致死亡。G组：本例。
结论
总体来说，颅内生殖细胞瘤是一种不太常见的影响亚洲国家青少年男性的原发性肿瘤。我们展示了一个西方国家的累及松果体和室管膜下区域的单纯生殖细胞瘤的罕见病例，影像学表现不典型，向侧脑室和第三脑室弥漫性播散。不同于其他恶性生殖细胞肿瘤，而这些标志物在正常的弥漫性室管膜下病变诊断中是很重要的。在美国相关的组织病理对于确定诊断是必要的，可以通过内镜活组织检查获得标本。生殖细胞瘤具有高度放化疗敏感性，通过现代的治疗技术可以有一个相对较好的预后。当同时出现中线和弥漫性脑室损害时需要考虑生殖细胞瘤的可能。
保定市第一中心医院
翻译：侯岚