帕金森病剂末现象识别和管理
前言：帕金森病是神经变性疾病，随着年龄的增长发病率增高，诊断需要多巴胺能神经元减少50-60%才能够诊断。一经左旋多巴能药物治疗后3-5年会出现剂末现象，剂末现象不仅与临床病程有关，也与左旋多巴使用剂量有关，疾病的严重程度和遗传等因素有关。正确认识剂末现象，合理治疗是科学管理帕金森病的重要内容。
帕金森病（PD）是神经变性疾病，随着年龄的增长发病率增高。对于一个60岁患PD的患者，典型的生存期为20年，他会经历蜜月期3-5年，运动并发症期包括早期出现的剂末现象和稍晚期的异动症。晚期即10年以后的PD病人会经历药物抵抗和认知功能下降的时期[1, 2]。
PD的诊断依据的运动症状的诊断，既出现震颤、运动迟缓、肌张力增高等。当帕金森综合征确立，意味着多巴胺能神经元至少减少50-60%之多。研究显示，当多巴胺能神经元减少50-70%时，运动症状经药物治疗基本能够完全改善。当减少超过70%时，部分运动症状能够得到改善；如果失代偿，运动症状能够部分改善常常伴有异动症。可见病理分期非常重要，HY分期1-1.5期10年没有发生运动并发症，而4-5期60%都出现了异动症[3]。在并发症的处理上既要兼顾剂末现象提高病人生活质量，也要防止其他并发症的发生。全面认识和管理剂末现象有助于PD的全程管理。
1. PD并发症和剂末现象的定义 PD的并发症有运动波动:包括可预测的剂末现象，是由多种因素决定的。不可预测的开关现象如开关现象，这些不可预测的运动波动部分与肠道对左旋多巴摄取不足有关；突触后机制，如多巴胺受体的不稳的敏感性有关。异动症是各种各部位的不自主运动，包括舞蹈症 、投掷症、肌张力障碍以及肌阵挛各种组合。根据左旋多巴的关系可以分为剂峰异动、双向异动和关期肌张力障碍。
关期是指帕金森病患者临床状态的改变，其中运动和/或非运动症状出现或恶化，并导致失能。这些症状的组合和严重程度对于每个患者来说都是独一无二的，并通过PD治疗得到改善。以前用于描述各种“关”状态的术语，包括但不限于剂末、开-关现象、清晨运动迟缓、开期延迟、剂量失效和关期肌张力障碍，都是上述定义的关的一部分[4]。剂末现象也是关期的一种早期常见形式。除了符合关期定义以外，还表现为症状的可预测性，反复再现，每日服用左旋多巴100mg日三次的剂量，持续时间小于4小时[5]。
2. 剂末现象影响因素及发生机制 影响剂末现象的因素有临床分期、左旋多巴的使用、年龄和其他因素。这些因素既有内在的不能干预的和外在的可以干预的。
2.1 PD分期包括早期、中期和晚期。早期相当于HY分期1-11期；中期相当于III期；晚期相当于IV-V期。在早期左旋多巴可以维持262分钟，相应的中期142分钟和晚期的54分钟。产生这种现象的主要原因是PD的进展表现为黑质纹状体多巴胺能神经末梢的进行性脱失，突触前膜合成、释放和储存多巴胺能力及脑内多巴胺递质水平的持续下降。在此基础上，经典的外源左旋多巴补充即间断性供给方式引发的对多巴胺突触后膜脉冲样的非生理激活方式凸显，进而导致纹状体直接和间接通路功能失衡，引起突触后膜多巴胺受体表达水平和功能的异常，激发下游蛋白、基因的异常表达[6]。并且这些效应还与左旋多巴的治疗反应有关，包括（短时程效应）SDR和（长时程效应）LDR[7]。SDR在给予单一剂量药物后的几个小时内改善帕金森症状，并由左旋多巴的药代动力学特征驱动，而LDR则是由于长期使用左旋多巴治疗而产生的持续的抗帕金森效应。SDR和LDR从治疗开始就存在，尽管SDR在一开始大多没有被注意到，因为LDR掩盖了它，尽管患者的血浆左旋多巴水平有波动，但在临床上可能被归类为左旋多巴治疗的稳定应答者。波动的出现不是由SDR缩短引起的，而是由LDR的衰减引起的。随着LDR的逐渐丧失，患者失去平滑的药物效应，SDR的幅度增大。然后，临床上观察到患者出现了“波动”，因为受益的程度现在取决于LDR的大小。
2.2年龄 早期的研究就表明[8]年龄与PD运动波动的关系。发现在40岁之前，左旋多巴治疗5年后出现运动波动的风险几乎是100%。即使发病年龄为40-59岁，这种风险也可能高达50%左右，60-69岁发病年龄时降至25%左右，70岁以后降至16%。这意味着，尤其是发病年龄在40岁以下的患者，在使用左旋多巴时似乎有必要谨慎。
2.3左旋多巴的使用剂量 STRIDE-PD[9]是一项为期4年的前瞻性、多中心、双盲、随机研究，研究对象为需要开始左旋多巴治疗的早期PD患者。把实验组分为＜400mg/d、400mg/d、400-600mg/d、＞600mg/d的左旋多巴四组，研究结果显示上述各组发生剂末的比例分别是27.2% ，48.0% ，59.3% ，72.6%。可见日剂量的左旋多巴的多寡对于剂末现象很重要。本实验进一步明确了低年龄、女性、UPDRSII+III评分高以及种族与剂末有关。也发现运动并发症与左旋多巴的起始剂量、每千克体重的左旋多巴剂量、研究终点的左旋多巴累积剂量、研究终点的左旋多巴累积等效剂量有关，而与左旋多巴的起始治疗时间无关[6]。
2.4 发病机制 临床前研究已经报道[10]，虽然急性使用左旋多巴治疗可能不能恢复运动活动，但慢性治疗在减轻帕金森病症状和恢复纹状体突触可塑性方面更有效。这种差异的一个可能的解释是，长期的左旋多巴治疗能够恢复DA去神经支配的纹状体的生理性突触可塑性，因为它能够确保紧张性的多巴胺能水平，这是急性治疗后所达不到的水平，这可能是因为长期的L-DOPA治疗能够恢复DA去神经支配的纹状体的生理性突触可塑性。也有人提出，慢性治疗可能刺激营养因子的产生，以补偿DA去神经引起的树突棘结构的改变。然而，慢性左旋多巴治疗本身也可能导致纹状体中棘神经元的树突和棘突的结构可塑性异常，从而进一步改变谷氨酸和多巴胺能传递的短期和长期功能性。
左旋多巴主要在小肠近端吸收，因此延迟胃排空的因素(如胃动力减慢、胃中多巴胺受体的刺激和胃酸过多)可能导致临床反应延迟或完全剂量失效。吞咽功能障碍也可能是延迟“开”或剂量失效的原因。食管改变，如无蠕动吞咽、打嗝、节段性痉挛、食管扩张和胃食管反流，都可能导致药物吸收的延迟和随后的“关”期的出现。此外，片剂可能会机械地卡在会厌沟和口腔中的梨状窝。高蛋白餐减少了左旋多巴的吸收，因为大的中性氨基酸与左旋多巴竞争通过肠黏膜和血脑屏障进行转运。最近的研究还表明，运动波动可能与幽门螺杆菌有关，并可以通过抗生素治疗来改善[4]。
3.剂末现象的临床表现和评估方法 剂末现象既有运动症状也包括非运动症状，运动症状包括平衡障碍、晨起下肢肌肉痉挛、晨起强直、午后强直、夜间强直、无力、吞咽困难、言语困难、震颤、强直、运动迟缓、起立困难、灵活性减退、晨起迟缓、夜间迟缓；非运动症状包括，疲劳、思维迟钝、疼痛、惊恐发作、胸部不适、腹部不适、出汗、不安、焦虑、情绪变化、感觉异常、热/冷、疼痛、麻木等表现。MDS[11]根据有效性、可靠性、敏感性分出推荐、建议和列出。其中推荐的有WOQ19\WOQ9，运动波动日志，CAPSIT-PD日志。其中WOQ9最为常用，列出的9个问题有一项及以上的问题在一天中出现，并能被下一剂抗帕金森病药物所改善。其敏感性87%，特异性69%；阳性预测率86%，阴性预测率71%[12]，用时短被广泛推广。
4.剂末现象的处理 如果患者年龄超过40岁，一个很好的选择是从左旋多巴单一疗法开始。如果患者开始出现运动波动，可以添加多巴胺激动剂。另一种选择是先使用多巴胺激动剂，然后逐渐增加剂量至最大耐受水平。如果有必要，可以增加左旋多巴作为“抢救”治疗[8]。
大多数帕金森病患者使用多个类别的药物以获得完全的益处，同时限制大剂量药物和与剂量相关的不良事件。因此小剂量靶点[13]成为了管理帕金森病的关键。可以同时使用小剂量左旋多巴、多巴胺受体的激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、COMT抑制剂[14]等。在预防或延长运动波动的药物有普拉克索。有望预防疾病进展的方案有高强度的体育锻炼，目前处理II期临床阶段[14]。
展望 随着时间的推移，外源性左旋多巴成为改善运动功能所必需的，但它的应用并不能恢复正常的基底节生理。相反，反复服用短效左旋多巴会导致纹状体多巴胺水平交替升高和降低。多条证据表明，运动波动和剂末与这种“脉冲刺激”有关[4]。持续性多巴胺能刺激（CDS）是在运动和非运动并发症治疗方面提倡的治疗模式，即通过药代动力学和药效学上的优化，借助持续多巴能给药（CDD），模拟生理状态下对多巴胺受体的平稳刺激。目前CDD仍值得关注和不断深入认识。