Margenza将引进中国，Margenza治疗HER2+乳腺癌和胃食管腺癌效果如何？

　　2021年01月，评估Margenza（margetuximab-cmkb）治疗乳腺癌的研究结果已发表。结果显示，在先前接受过多种抗HER2方案治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者中，与赫赛汀+化疗相比，Margenza+化疗将疾病进展或死亡风险显著降低了24%。

　　2020年12月，美国FDA批准Margenza，联合化疗方案，用于已接受过2种或多种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

　　入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。

　　结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR）方面，margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

　　2019年12月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的第二次中期总生存期（OS）分析显示，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月（21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。该研究的一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对margetuximab活性的影响，结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月（23.7个月 vs 19.4个月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中，曲妥珠单抗组表现优于margetuximab组。

　　margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见（13% vs 3%），大多是1或2级，并与首次给药相关。

　　除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，MacroGenics公司也正在与默沙东合作，将margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药，通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者。

　　2020年7月，双方公布了margetuximab+Keytruda治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌（GEA）II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）结果，数据显示，中位随访19.9个月：

　　（1）在整个人群中，客观缓解率（ORR）为18%、疾病控制率（DCR）为53%、中位无进展生存期（PFS）为2.7个月、中位总生存期（OS）为12.5个月；

　　（2）在HER2高表达（HER2 IHC3阳性）和PD-L1阳性的双阳性亚组患者中，ORR为44%、DCR为72%、PFS中位数为4.8个月、OS中位数为20.5个月；

　　（3）在HER2扩增（HER2amp）阳性/HER2 IHC3阳性/PD-L1阳性的三阳性亚组患者中，ORR为60%、DCR为80%。